疫苗|【经观讲堂第7期】清华大学药学院院长丁胜：我们需要什么样的新冠疫苗和药物( 二 ) 新用|药物|经观|瑞德西韦|临床

同样，老药新用也有局限性。最大的挑战就是几乎无法真正找到合适的、有效的老药来应对全新的疾病。新型冠状病毒COVID-19引起的是新冠肺炎，是一个新的病毒引发的疾病，曾经开发的针对别的疾病的药物，要同时对该疾病有效，这种可能性不是很高。
回溯整个过程，从2020年初开始大家就开始探索“老药新用” ，其中瑞德西韦是通过该途径筛选出来的关注度最高的药物之一。
瑞德西韦是针对埃博拉病毒开发的，在二期临床的时候失败了，因此并没有获批上市。 2020年1月发现新冠病毒后，基于病毒RdRp靶点，药物研发者们觉得瑞德西韦可能有效，因为瑞德西韦曾针对其他病毒的同一RdRp靶点，进行过一系列尝试。
回过头来看，瑞德西韦也是为数不多最后被临床验证有效的一个药物，但是它的故事也在变化。瑞德西韦最早是在武汉做的三期临床，由我们国家的科学家主持，最后没有达到预设的临床终点。
随后，瑞德西韦在美国、欧洲做了更大规模的临床。根据第二次公布的数据显示，在某些预设的临床终点有一定的有效性，例如在减少住院患者的时间上等。 2022年1月刚发表的另一个研究发现，如果瑞德西韦用药更早会有更好的效果。
瑞德西韦算是一个比较成功的老药新用的案例。为什么早期临床没有获得很好的结果，但后来的临床效果更好呢？对于呼吸道病毒类的急性传染病，一个共识是抗病毒药物必须要早用，因为该类疾病有两个阶段，第一个阶段是病毒要在人体宿主上建立自己的复制，这个时候抑制病毒复制就能很好发挥作用。病毒建立复制之后，会引发一系列的免疫反应，若等患者进入到重症阶段，病情已经不再是由病毒为主要驱动原因，更多的是下游的机体免疫反应。如果在此时才使用抗病毒药物进行治疗，那作用就不明显了。
早期瑞德西韦的试验失败是因为用药时很多患者已经入院且病程已进入到重症阶段了，此时病毒已经建立复制。如果无症或轻症时用药，药物作用的效果会更明显。
另外，瑞德西韦为什么没有那么好用？由于靶点和药物分子的特点，该药物只能通过静脉注射，无法口服，所以药物无法被广泛使用，患者的依从性也会比较低，就不能真正在抗疫中发挥作用。
这也是为什么后来大家都希望开发口服药。其实现在也有企业在改造瑞德西韦的结构，使它有口服利用度。君实生物和中科院合作的VV116就是对瑞德西韦做了一个小的改变，本质是为了提高药物的口服利用度，目前还在临床研究阶段。
瑞德西韦算是老药新用里比较成功的例子。 2020年前半年，各种各样的老药都在被尝试，很多老药被宣称有效，最后真正被验证有效的药物只有3~5款，有的是针对早期感染，有的是患者进入重症之后的免疫调节药物。
另一个针对HIV的老药（克力芝）也曾尝试探索在新冠感染早期阶段使用，但后来失败了。 2020年1月曾有人猜测这个药物可能有效，一段时间内还脱销了，但是无论是国内还是海外的临床研究，都已证明该药物无效。
为什么要特别提这个药物呢？因为这个药物的靶点，跟今天唯一一个获批的有效的针对新冠的特效药物Paxlovid针对的是同一个靶点3CL ，或者叫主蛋白酶。
这个针对HIV病毒复制周期中的靶点开发的药物，曾经在SARS期间也做过一些简单的研究，一些在体外实验甚至动物实验上也显示出有效性，但是随后做到人体上发现确实无效。这也不奇怪，本质原因在于，新冠病毒的主蛋白酶和HIV病毒的主蛋白酶在结构上还是有明显差别的。