Tiganis|《科学》子刊：多跑跑，糖尿病不找！科学家发现，运动会诱导骨骼肌表达一种酶，能增强肌肉功能，预防甚至逆转胰岛素抵抗丨科学大发现胰岛素|诱导|线粒体|肌肉|骨骼

生命在于运动，运动维持健康。
现代社会中胰岛素抵抗和2型糖尿病等代谢疾病的流行，与人体力劳动和运动的普遍缺乏密切相关[1] 。然而，运动的缺乏在2型糖尿病病理生理中的作用，以及运动如何改善胰岛素抵抗，仍困惑着广大医学研究人员。
前不久，国际顶级期刊《科学》子刊 Science Advances 公布了澳大利亚莫纳什大学Tony Tiganis教授在内分泌和运动医学领域的一项重磅研究成果[2] 。
他们发现，运动通过诱导骨骼肌NOX4表达，促进ROS介导的适应性反应，进而增强肌肉功能，维持氧化还原平衡，逆转胰岛素抵抗。这一发现从氧化应激的角度详细揭示了运动维持血糖健康的机制，为衰老和肥胖相关的胰岛素抵抗提供了一个潜在的治疗靶点。
【Tiganis|《科学》子刊：多跑跑，糖尿病不找！科学家发现，运动会诱导骨骼肌表达一种酶，能增强肌肉功能，预防甚至逆转胰岛素抵抗丨科学大发现】

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▲ Science Advances 网站本论文
既往已有多项动物实验和人群试验证实运动能促进线粒体生成，增加胰岛素敏感性[3] 。有研究认为这与运动引起的ROS产生和KEAP1/NFE2L2通路激活有关。
ROS是细胞呼吸的自然副产物，包括H 2 O 2 、O 2 ? ? 和 ?OH等，是细胞的内源性氧化剂。运动期间ROS的产生主要由NOX家族催化，其中，NOX4位于骨骼肌细胞，能直接产生H 2 O 2 和O 2 ? ?。运动后，ROS氧化KEAP1 ，导致与KEAP1结合的转录因子NFE2L2得以释放入核，促进线粒体相关基因和抗氧化防御系统基因的表达。然而迄今为止，详细机制尚未完全阐明。
于是， Tiganis团队以NFE2L2和NOX4为突破口，首先检测了二者在小鼠和人类骨骼肌运动前后的变化情况，发现运动后NFE2L2和NOX4表达上调。考虑到NFE2L2能与NOX4启动子区域结合，研究人员推断NOX4是NFE2L2的靶基因，运动通过上调NFE2L2而促进NOX4表达。
为了证明这一推测， Tiganis团队使用 NFE2L2的激活剂——莱菔（lái fú ，萝卜）硫烷，代替运动刺激NFE2L2 ，进行细胞和动物实验，观察NOX4表达情况。他们发现：成肌细胞和小鼠经莱菔硫烷处理后， NOX4表达升高；而敲除NFE2L2后，莱菔硫烷的处理不能提高NOX4表达。这一结果验证了他们的猜想。

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随后， Tiganis团队研究了骨骼肌NOX4缺失对ROS生成的影响，发现敲除成肌细胞的NOX4后， H 2 O 2 生成减少，运动状态下的 H2 O2 激发生成也被消除。这证明ROS生成必需骨骼肌NOX4 。此外，特异性敲除小鼠骨骼肌的NOX4后，在ROS生成减少的同时，运动能力和运动耐力也显著降低。
那么ROS生成减少和运动能力降低，这两者之间又是什么关系呢？考虑到氧化还原酶GPX-1能通过还原 H2 O2 来消除ROS ，于是， Tiganis团队沉默了NOX4敲除鼠的GPX-1基因，以抵消NOX4敲除引起的ROS减少。他们发现，敲除GPX-1后， NOX4敲除鼠的运动能力和耐力随 H2 O2 水平恢复了正常。因此，骨骼肌NOX4敲除通过减少 H2 O2 生成，而损害运动能力。

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▲ 图E：H 2 O 2 在NOX4敲除后生成减少，再敲除GPX-1后可被恢复；图F和G：鼠运动能力在NOX4敲除后生成减少，再敲除GPX-1后可被恢复。（Nox4 fl/fl 为对照用野生型鼠，Mck-Cre; Nox4 fl/fl 为实验组骨骼肌NOX4敲除鼠， Mck-Cre; Nox4 fl/fl ,Gpx1 -/- 为实验组骨骼肌GPX-1与NOX4双敲除鼠）