激酶|《自然》：肠菌“钝化”降糖药！科学家首次发现，口腔和肠道中特定微生物为了生存，能表达让阿卡波糖失活的酶丨科学大发现( 二 ) 科学|口腔|基因组|微生物|阿卡

接下来， Donia团队解析了口腔样品中出现率最高的Mak1与工程菌AcbK的三级结构，并通过一系列酶学实验证明二者具有相似的催化活力，对阿卡波糖的结合具有特异性，结合方式也类似。
此外，他们还发现被磷酸化的阿卡波糖，不再具有抑制唾液淀粉酶和胰淀粉酶的能力。当在口腔细菌 Actinomyces viscosus 中插入mak1基因后，该细菌更能抵抗阿卡波糖，利用碳水化合物的能力和生长速率都更高。

文章图片

▲ Mak1与AcbK的三级结构（上），阿卡波糖分别与Mak1、AcbK共孵育后对淀粉酶的抑制效果（中），Actinomyces viscosus 表达mak1前后在阿卡波糖作用下的相对生长繁殖速率（下）
那么问题来了，如果肠道菌群能抑制阿卡波糖的活性，是否会影响阿卡波糖对糖尿病的治疗效果？
Donia团队又通过宏基因组测序，分析了16名接受阿卡波糖治疗的二型糖尿病患者的粪便样品，发现 8名患者呈阿卡波糖磷酸酶基因（mak）阳性，而这8人在治疗过程中较另一组患者呈现更高的糖化血红蛋白（HbA1c）（阿卡波糖治疗28、56、84天）和更高的空腹血糖（阿卡波糖治疗84天）。
显然，肠道菌群表达的阿卡波糖磷酸酶弱化了阿卡波糖的治疗效果。

文章图片

▲ II型糖尿病患者接受阿卡波糖治疗0-84天不同时间点的糖化血红蛋白和空腹血糖指标
这项研究到此并没有结束， Donia团队又提出一个问题：为什么上述肠道菌或口腔细菌会表达阿卡波糖激酶？难道说人体内本就有内源性阿卡波糖或其类似物？
他们仍旧以工程菌 Actinoplanes sp. SE50/110表达的阿卡波糖合成酶基因为对照，科学家们在口腔样本的宏基因组测序结果中，找到了与之高度同源的菌群来源阿卡波糖合成酶基因[4] ，主要来自 Actinomyces sp. 。而这一酶的产物正是阿卡波糖类似物，也被称为内碳糖（endocarbose）。
说白了在我们使用阿卡波糖之前，体内有的细菌就已熟练掌握对阿卡波糖类似物的合成，而有的细菌早已学会通过磷酸化的方式消除阿卡波糖的影响。
不得不说有菌群的地方，就有江湖。
当然了，这个研究发现的现象和机制，还需要在更大的临床研究中证实。不过，从个性化医疗的角度来看，未来在使用阿卡波糖对糖尿病的治疗中，检测 mak基因在粪便中的表达可能对疗效的预测和药量的调整具有指导意义。
此外，这项研究还提醒我们，肠道菌群不仅对抗生素有耐药性，对调控代谢类药物同样有耐药性。肠道菌群长期经历复杂的代谢物竞争，出现这一结果也是情理之中，只能说我们对菌群的代谢活动还知之甚少。因此在代谢类药物的研发过程中我们要警惕它是否会被肠道菌群利用、改造或分解，影响药效的发挥。

文章图片

参考文献
1. Balaich, J., Estrella, M., Wu, G. et al. The human microbiome encodes resistance to the antidiabetic drug acarbose. Nature 600, 110–115 (2021).
2. Chiasson, J. L. et al. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet 359, 2072–2077 (2002).
3. Whang, A., Nagpal, R. & Yadav, H. Bi-directional drug-microbiome interactions of anti-diabetics. eBioMedicine 39, 591–602 (2019).
4. Wehmeier, U. F. & Piepersberg, W. Biotechnology and molecular biology of the alpha-glucosidase inhibitor acarbose. Appl. Microbiol. Biotechnol. 63, 613–625 (2004).