肿瘤|《细胞》：肿瘤突变负荷飙升3倍，竟然还能逃脱免疫！事出反常必有“妖”( 二 ) 结果|影响|细胞|负荷|研究|抑制

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【肿瘤|《细胞》：肿瘤突变负荷飙升3倍，竟然还能逃脱免疫！事出反常必有“妖”】▲ KEAP1突变肿瘤中， EMSY的表达显著升高
进一步地，研究人员发现EMSY的871-874位氨基酸对于其与KEAP1的相互作用所必需的，在突变这四个氨基酸后， EMSY不可被KEAP1靶向降解。在给KP肿瘤转染这种不可被降解的EMSY后， KP肿瘤表现出与KPK肿瘤类似的特征。而抑制了KPK肿瘤中的EMSY表达后， KPK肿瘤对PARP的敏感性也消失了。这些结果表明 KEAP1缺陷细胞的BRCAness表型是EMSY蛋白所导致的。
前面提到，KEAP1突变肿瘤的HRR缺陷，肿瘤的TMB升高，按理说有可能促进天然免疫反应的激活。然而与预期相反的是，研究人员发现 KPK肿瘤中的干扰素（IFN）信号居然还下调了。
研究人员在抑制了KPK肿瘤中的EMSY表达后发现，干扰素刺激基因的表达发生了显著上调。进一步地，研究人员通过poly(G:C)激活cGAS/STING通路，来介导IFN的产生，结果发现 EMSY会在poly(G:C)刺激下发生KEAP1依赖的降解。在给poly(G:C)处理的KP细胞稳定表达不可降解的EMSY后， IFN-α的表达和分泌水平均被显著抑制。

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▲ 抑制KPK肿瘤的EMSY表达后， IFN的表达显著升高
这些结果表明， KEAP1依赖的EMSY降解对I型IFN反应的有效激活至关重要。进一步的实验证实，KEAP1突变肿瘤中EMSY的高表达，可通过抑制I型IFN信号通路，进而促进肿瘤免疫逃逸的发生。
先前的研究发现，用STING激动剂激活STING通路，不仅能促进癌细胞中I型IFN的产生，还能直接激活抗肿瘤免疫细胞，促进T细胞向肿瘤微环境迁移和浸润(6) 。研究人员发现，KPK肿瘤对STING激动剂表现出敏感性，而KP肿瘤对STING激动剂不敏感。单细胞测序和流式分析数据表明，STING激动剂可以逆转KPK肿瘤的免疫抑制微环境。
结合前面的发现，研究人员进一步发现 STING激动剂和PARP抑制剂可联合抑制KPK肿瘤的生长，但KP肿瘤生长不不受影响。
因此，这些结果表明：联合使用PARP抑制剂（诱导癌细胞死亡）和STING激动剂（激活免疫细胞），可能在KEAP1失活突变的肺癌治疗中有着良好的应用前景。

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▲ 机制总结图
总的来说，这项研究发现KEAP1的缺失可导致EMSY不能被正常降解，进而导致肿瘤细胞的HRR缺陷并对PARP抑制剂敏感。此外， EMSY还可以抑制STING通路，进而导致肿瘤免疫逃逸的发生。
因此，单独或联合靶向PARP和STING通路可能成为KEAP1突变的肺癌患者的一种治疗策略。
参考文献
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