致病|《自然》：港大朱轩/陈福/袁国勇团队揭开奥密克戎复制能力和致病力下降之谜丨科学大发现陈福|团队|Omicron|研究|密克|袁

2021年11月26日，世界卫生组织正式宣布，一种正在引起广泛流行的新型冠状病毒变种成为全球第五个 “关切变异株”（VOC），并将其命名为奥密克戎变异株（Omicron）。
【致病|《自然》：港大朱轩/陈福/袁国勇团队揭开奥密克戎复制能力和致病力下降之谜丨科学大发现】最新的科学研究显示，由于刺突蛋白上携带多位点突变，奥密克戎株具有高传染性以及高度免疫逃逸特性，从而显著降低疫苗接种的保护力和治疗性中和抗体的效能。但是，此变异株的在细胞内的复制能力及其体内致病力，我们仍然知之甚少。
近日，香港大学朱轩/袁国勇研究团队在《自然》杂志在线发表重要研究成果。
他们发现，相较于野生型毒株以及此前引起流行的其他关切变异株，奥密克戎变异株在人的肺以及肠上皮细胞内的复制能力显著下降。在人源ACE2转基因小鼠中建立的感染性动物模型进一步证实，奥密克戎变异株的繁殖力较弱，而且致病性也较低。
香港大学帅惠萍博士、陈福和医生、胡冰杰、柴悦、袁梓泰和海南医学院尹飞飞博士为论文的共同第一作者。

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论文首页截图
研究团队首先通过在人肺上皮（Calu3）和人肠上皮（Caco2）细胞感染Omicron及Omicron（R346K）变异株发现，其复制能力以及引起细胞病变的致病力相较野生型SARS-CoV-2显著减弱。值得关注的是，在猴肾细胞（VeroE6）中Omicron与野生型毒株复制能力的差异缩小。
众所周知，新冠病毒入侵人肺上皮和肠上皮细胞，依赖于跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）介导的细胞膜融合。而且猴肾上皮细胞却缺乏TMPRSS2 ，无法有效地介导细胞膜融合的病毒入侵。
因此研究团队进一步推测， Omicron在不同细胞系中复制能力的差异，可能与该病毒的刺突蛋白携带多个位于蛋白酶切割位点的突变有关，它利用细胞膜蛋白酶TMPRSS2的能力下降，影响病毒入侵能力从而导致其复制能力减弱。
假病毒实验证实，相较于野生型毒株以及其他关切变异株，Omicron对TMPRSS2的利用能力普遍下降6.6-47.4倍，同时对TMPRSS2抑制剂的敏感性显著降低。感染性实验也得出与假病毒实验一致的结论，这验证了Omicron复制能力下降与TMPRSS2切割刺突蛋白的能力下降直接相关的假设。

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新冠病毒（图源：NIAID-RML）
研究团队进而利用K18-hACE2转基因小鼠，进一步研究Omicron在体内的复制能力以及对机体的致病力。
感染性动物模型发现，在小鼠鼻腔上皮以及肺上皮中， Omicron的复制能力相较于野生型和其他关切变异株显著下降。更重要的是，Omicron感染所引起的肺组织病理变化更弱，而且在感染小鼠中致死率更低。
总体而言，这个研究从病毒学的角度为奥密克戎变异株的感染力以及致病力下降提供了重要的科学证据，为制订公共卫生政策、控制病毒感染和传播打下了坚实的基础。
研究团队认为，结合现有的科学证据不难发现，当前的全球疫苗接种策略已迫使SARS-CoV-2进入新的进化轨迹，即通过降低病毒本身的复制适应性换取在宿主中更优异的免疫逃逸能力。
也就是说，现行的疫苗接种策略（包括加强针的接种）可能会进一步“引导”病毒突变及毒性减弱。因此，加强对变异株的监测具有重要公共卫生意义。
参考文献：
Shuai H, Chan J F W, Hu B, et al. Attenuated replication and pathogenicity of SARS-CoV-2 B. 1.1. 529 Omicron[J]. Nature, 2022: 1-1.