肿瘤|《科学》子刊：中国医学科学院团队破解肠癌“排斥”T细胞之谜( 二 ) 模型|细胞|之谜|研究|患者|肿瘤

趋化因子是招募CD8+T细胞的重要因素[4] 。那TRIB3调控CD8+T细胞的浸润是不是通过趋化因子介导的呢？如果是，又是哪一个趋化因子呢？
带着这些疑问，他们先用荧光微球流式细胞实验（CBA）对多种趋化因子进行了筛选，发现CXCL10在Trib3 KD MC38细胞中表达明显增高，且CXCL-10的中和性抗体能够有效地抑制CD8+T细胞的迁移。除此以外，他们还建立了CXCL-10/TRIB3双过表达模型（Cxcl10 OE Trib3 OE ）进行体内实验，也得到了一致的结果， CXCL10 OE 可以抑制TRIB3 OE 的促肿瘤作用。

文章图片

体内实验显示过表达CXCL-10可以抑制Trib3 OE 促肿瘤能力
据报道， STAT1 ， NF-κB和CREB均是可以调节CXCL10表达的转录因子[5] 。他们分别敲低STAT1 ， NF-κB和CREB ，发现敲低STAT1后可以逆转Trib3 KD 引起的CXCL-10增高趋势，而NF-κB和CREB均不可以。进一步实验证明 TRIB3调节STAT1/CXCL-10通路是通过STAT3/EGFR来介导的。
到此，该团队已经明确， TRIB3-STAT1-CXCL10通路可以重建肿瘤微环境，调节CD8+T细胞的浸润。但是，还有一个大问题没有解决：到底什么影响TRIB3的表达？
以往的研究和本研究前面的结果已经表明高糖调节和肥胖可以促进TRIB3的表达，所以，他们用高糖去处理结直肠癌细胞系，发现Trib3的转录水平没有变化，但是TRIB3蛋白水平明显增多。这个结果也意味着高糖是通过增加TRIB3蛋白的稳定性来增高其蛋白的表达量。
高糖可以给肿瘤细胞提供足够的能量来源，并且产生大量的乙酰辅酶A（CoA），而CoA又能进一步将蛋白进行乙酰化修饰[8] 。检测也发现，高糖处理能乙酰化修饰TRIB3 。进一步实验确定了组蛋白乙酰转移酶P300可以介导TRIB3蛋白的K240位点乙酰化，这对于CD8+T细胞的浸润是不利的。

文章图片

TRIB3 K240位点的乙酰化抑制CD8+T的迁移
既然TRIB3的乙酰化修饰对抗肿瘤免疫具有负面作用，那么， TRIB3乙酰化的拮抗剂是否能够促进抗肿瘤治疗呢？
因此，他们联用C646（乙酰化抑制剂）和PD-L1抗体治疗CT26原位结直肠癌。结果显示，不管是单独使用C646还是PD-L抗体，都能够部分限制肿瘤进展，而两者联用可以显著增加抗肿瘤疗效。机制也和前面的结果一致，联合治疗能够增加CD8+T细胞的浸润，伴随着TRIB3表达量明显降低，而CXCL10 ， STAT1和p-STAT1则明显增高。

文章图片

TRIB3影响肿瘤免疫微环境机制示意图
这个研究不仅明晰了肥胖人群易患肿瘤的机制，也为未来对于结直肠癌患者的治疗提供了潜在的靶点。
备注：由于昨天将“协和医学院”写成“协和医院” ，昨晚的推送已经删除

文章图片

。在征得花教授同意之后，今天修改作者单位之后，重新推送

文章图片

~
参考文献：
1. The 2018 Nobel Prize in Physiology or Medicine - Press release - NobelPrize.org. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/press-release/.
2. Shang, S. et al. TRIB3 reduces CD8+ T cell infiltration and induces immune evasion by repressing the STAT1-CXCL10 axis in colorectal cancer. Sci. Transl. Med. 14, eabf0992 (2022).