多粘菌素B 的作用机制研究新进展――呼吸疾病国家重点实验室贾晓周 _健康小知识

【摘要】细菌耐药已经成为全球性医学难题，其中革兰氏阴性菌的多药耐药问题尤为突出。多粘菌素B于上世纪九十年代获准上市，因其神经毒性和肾毒性逐渐停止使用，近年来随着多药耐药的“超级细菌”出现，而多粘菌素B对革兰阴性杆菌敏感，因此临床重新启用多粘菌素B治疗多重耐药革兰氏阴性菌感染，继而关于它的研究也越来越多。多粘菌素B对大多数革兰氏阴性杆菌如大肠杆菌、铜绿假单胞杆菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌等均有较好的抗菌活性。本文对多粘菌素B的作用机制及与其他药物联合用药的应用研究进行综述，为其临床应用提供参考。

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抗菌药物的发现是20世纪最辉煌的现代医药成果，目前用于临床的抗菌药物有200多种，随着各种抗菌药物的广泛应用，病原菌对许多抗菌药物存在天然耐药性，在抗菌药物临床应用了半个世纪的今天，细菌对抗菌药物耐药广泛出现，导致出现了几乎对所有临床可用抗菌药物均耐药的超级细菌。耐药菌株日趋增多，耐药程度亦不断增强，特别是革兰阴性杆菌，常表现出多重耐药性。多粘菌素B作为窄谱抗菌药物，对绝大多数革兰氏阴性菌如大肠埃希菌、铜绿假单胞杆菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌及沙门氏菌属等均有较好的抗菌活性。在细菌多药耐药的严峻形势下，选择现有的药物联合应用以应对耐药危机是较好的选择。本文对多粘菌素B的作用机制及其与其他药物的联合用药进行综述，为其临床应用提供参考。

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1、基本信息
1947年，多粘菌素首次从多粘类芽孢杆菌中分离出来， 1993年被重新分类为多粘菌（Paenibacilluspolymyxa），有A、B、C、D、E等组分。临床中常用多粘菌素B治疗革兰氏阴性杆菌感染。多粘菌素B是一类相对分子量较大的脂肽类分子，硫酸盐为其活性成分，口服吸收较差，通常为静脉注射，此外还有肌内给药、鞘内给药及局部给药等方式。目前国内上市的有“多粘菌素B软膏”“复方新霉素多粘菌素滴眼液”及“硫酸多粘菌素B注射液”等。
多粘菌素B的主要不良反应表现为肾毒性和神经毒性，因此临床使用时应避免同时使用具有肾毒性和/或具有神经毒性的药物，注意给药剂量，使药效最大、毒性最小。多粘菌素B的肾毒性呈浓度依赖性，因此临床因加重肾功能不全患者的肾功能损害而不愿意选择高剂量，但多粘菌素B的肾毒性在停药后是可逆的，加之多重耐药革兰阴性杆菌感染具有高死亡率，故肾功能不全患者使用多粘菌素B治疗感染时应权衡利弊。见表1 。
表1静脉滴注多粘菌素B的成人常规剂量

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【多粘菌素B 的作用机制研究新进展――呼吸疾病国家重点实验室贾晓周】注：CrCL为肌酐清除率；IU为国际单位
2、作用机制
革兰氏阴性菌细菌外膜的关键作用是渗透屏障。多粘菌素B以细菌外膜上的脂多糖为主要靶标，其抗菌谱窄，能与有限的集中脂多糖结合。通过对细菌细胞球质体的观察显示，添加多粘菌素B后球质体迅速裂解，表面形成明显的气泡，而细胞质没有变化。并且暴露30min后原质体丢失，胞质膜紊乱。说明多粘菌素不仅作用于细胞壁，还作用于细胞内膜。目前发现的多粘菌素B的作用机制有以下几种。
2.1与脂多糖结合导致外膜膨胀多粘菌素B抗菌作用基于其两性性质，作用的靶点是细菌外膜上的脂多糖。首先多粘菌素B与革兰氏阴性菌外膜上的脂多糖结合，导致细菌外膜通透性增加，外膜膨胀。多粘菌素B介导的细菌外膜与细胞膜融合，破坏了外膜磷脂的完整，导致细胞渗透失衡，继而死亡。

多粘菌素B 的作用机制研究新进展――呼吸疾病国家重点实验室 贾晓周

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