放疗|《柳叶刀·肿瘤学》：对PD-1/PD-L1抑制剂耐药的非小细胞肺癌患者或需另谋出路( 二 ) 进展|柳叶刀|Hodi|患者|低剂量

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▲ 临床试验开展方案概要
总的来说研究结果令人失望，双免疫联合低剂量放疗（7.7% ， 0.0-16.3；p=0.64）或大分割放疗组（11.5% ， 1.2-21.8；p=0.99）的总体应答率与双免疫组（11.5% ， 90% CI 1.2-21.8）之间并无显著差异。

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▲ 各组患者接受治疗后的反应率
对各组中无进展生存患者（18个月）的比例进行统计，发现双免疫组、联合低剂量放疗组与大分割放疗组的比例分别为81%、85%和92% ，但遗憾的是，各组无进展生存期之间亦无显著差异（双免疫组的中位数为3.3个月；低剂量放疗组的中位数为4.6个月；大分割放疗组的中位数为4个月）。

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▲ 各组患者接受治疗后的无进展生存曲线
此外，总体生存率的结果也不尽如人意，各组之间仍然没有显著差异。

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▲ 各组患者接受治疗后的生存曲线
Hodi团队对每个治疗周期的治疗相关毒性都进行了评估，治疗停止后90天内每30天评估一次，并且根据不良事件的通用术语标准4.0版对毒性进行了分级。
结果显示， 78例患者中有59例（76%）发生了可能与治疗相关的不良事件，最常见的3级或3级以上不良事件分别是呼吸困难（双免疫组2例，低剂量放疗组3例，大分割放疗组3例）和低钠血症（双免疫组1例，低剂量放疗组2例，大分割放疗组3例）。
进一步分析发现，双免疫组发生了1例（4%）与治疗相关的严重不良事件（黄斑丘疹）；低剂量放疗组发生了5例（19%）与治疗相关的严重不良事件，包括腹痛、腹泻、呼吸困难、低血钾和呼吸衰竭等；大分割放疗组发生了4例（15%）与治疗相关的严重不良事件（肾上腺功能不全、结肠炎、腹泻和低钠血症）。
总的来说，这个随机临床2期试验是迄今为止首个研究CTLA-4抑制剂联合PD-L1抑制剂与放疗联用的前瞻性成果，评估了放疗在既往PD-1/PD-L1靶向治疗有进展的NSCLC患者中仅作为系统免疫激活剂的效用。
尽管没有取得临床效益上的突破，但研究人员获得了PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂联合使用治疗PD-1/PD-L1耐药患者的安全性数据，并通过中位随访12.4个月，发现治疗后发生进展性疾病的患者数量减少，同时，对治疗发生反应的患者数量增加。因此， Hodi团队确定了PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂联合使用对表现出应答的部分患者具有重大临床意义。

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▲ 疾病控制或有反应患者的病灶区域较基线的变化（n=23）
Hodi和他的同事指出，未来的研究应该筛选出预测性的生物标志物（如T细胞浸润），以改进治疗方案选择或提高患者反应率和临床效益。
参考文献：
4.Schoenfeld AJ, Hellmann MD. Acquired Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors. Cancer Cell. 2020;37(4):443-455. doi:10.1016/j.ccell.2020.03.017
6.Rizvi NA, Cho BC, Reinmuth N, et al. Durvalumab With or Without Tremelimumab vs Standard Chemotherapy in First-line Treatment of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: The MYSTIC Phase 3 Randomized Clinical Trial [published correction appears in JAMA Oncol. 2020 Nov 1;6(11):1815]. JAMA Oncol. 2020;6(5):661-674. doi:10.1001/jamaoncol.2020.0237