放疗|《柳叶刀·肿瘤学》：对PD-1/PD-L1抑制剂耐药的非小细胞肺癌患者或需另谋出路进展|柳叶刀|Hodi|患者|低剂量

【放疗|《柳叶刀·肿瘤学》：对PD-1/PD-L1抑制剂耐药的非小细胞肺癌患者或需另谋出路】凭借超高的发病率与致死率，肺癌成为对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比80%以上。
目前，单独使用PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，以及二者分别与化疗配合的治疗方案，已成功跻身于NSCLC的一线治疗行列[1-3] ，但大部分患者要么对该方案无反应，要么在治疗期间仍会发生进展[4] 。
好在靶向免疫检查点的工作机制多样，联合使用似有希望。在临床前模型中， PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂联合使用（durvalumab + tremelimumab）显示出协同作用，并已被批准为转移性NSCLC的一线治疗方案[5-6] 。然而，这种联合治疗的前瞻性数据太少，其临床效益也被打上了大大的问号。
近期，美国 Dana-Farber癌症研究所免疫肿瘤学中心的F Stephen Hodi教授携团队在《柳叶刀·肿瘤学》上发表重要研究成果[7] ，填补了放疗联合PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂在临床中的空白。
他们指出，对既往PD-1/PD-L1抑制剂治疗无应答的NSCLC患者来说，即使联合了放疗，也没有提高患者对PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂联合使用的反应。

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▲ 论文首页截图
放疗单独使用或与化疗联用是局部晚期、不能手术的NSCLC的标准治疗方法，有时候还能联合免疫治疗使转移性NSCLC患者获得治疗效益[8] 。
此前，已有报道指出，大分割放疗（8 Gy/段）和低剂量放疗（<1 Gy/段）都具有良好的免疫效果[9-11] ，比如促进树突状细胞成熟、T细胞归巢激活，以及巨噬细胞极化等，但这些放疗方案尚未在接受PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂的患者中进行前瞻性试验。
故此， F Stephen Hodi团队分别评估了PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂，以及将双免疫检查点抑制剂与低剂量放疗或大分割放疗联用，在既往PD-1/PD-L1抑制剂治疗转移性NSCLC患者中的潜在益处。
这个非盲、多中心、随机的2期临床研究由美国国家癌症研究所（NCI）实验治疗临床试验网络在美国18个地点（癌症中心和医院）开展。参与者为组织学或细胞学证实的转移性非小细胞肺癌患者，年龄至少为18岁，表现状态为美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分标准中的0或1 ，预期寿命超过6个月，并且有证据表明，在先前的全身PD-1/PD-L1靶向治疗期间存在临床疾病进展。

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▲ ECOG表现状态量表
在2017年8月24日至2019年3月29日期间，共计纳入90例参与者， Hodi团队将所有患者随机分配成三组，治疗方案分别为：

双免疫组：每4周静脉注射一次PD-L1抑制剂durvalumab（每次1500 mg）和CTLA-4抑制剂tremelimumab（每次75 mg）， durvalumab注射最多持续13个周期， tremelimumab最多持续4个周期；
双免疫联合低剂量放疗组：在durvalumab与tremelimumab双免疫治疗的前4个周期，每天提供两次0.5 Gy的低剂量放疗，重复2天；
双免疫联合大分割放疗组：首次注射durvalumab与tremelimumab后一周，仅在治疗的第一个周期内，每隔一天给予24 Gy的大分割放疗，每次8 Gy 。

最终，在排除放弃参与或因脑转移等因素不适合纳入研究的患者后，共有78例患者接受了指定的治疗方案，每组26例。研究治疗持续到1年或直至发生进展，主要终点是总缓解率，次要终点包括无进展生存期等。