Nature：感染后产生的新冠病毒抗体，却成了导致重症和死亡的帮凶?

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新冠病毒感染后，患者表现出的症状差异很大，从无症状到重症肺炎甚至死亡，病情的严重程度与体内炎症息息相关，剧烈的炎症是导致患者出现呼吸窘迫及全身多器官衰竭的元凶。
尽管在奥密克戎流行期间，重症率和之前的毒株相比，已经大幅下降，但我们至今仍未明白为什么有些人感染新冠病毒后会发展成重症，新冠病毒是如何点燃他们体内的炎症风暴的？
近期，来自波士顿儿童医院的研究团队首次揭开了这一问题的答案，令人意外的是，新冠病毒竟然会感染免疫细胞，导致单核细胞和肺部巨噬细胞发生炎性坏死，并且这一过程是靠着新冠抗体在发挥着“牵线搭桥”的作用。该研究以加速预览（AcceleratedArticlePreview）的形式，于4月6日在Nature官网上线。

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研究人员将新冠患者新鲜的血液样本与健康人的血液样本进行分析对比，结果显示：在新冠患者的血液中，大约有6%的单核细胞在经历着焦亡（Pyroptosis），又称为炎性坏死，焦亡的细胞不断胀大，直至细胞膜破裂，释放细胞因子和趋化因子等。

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不仅如此，新冠死亡病例的肺部尸检标本中也观察到了有近1/4的肺巨噬细胞出现焦亡，巨噬细胞和单核细胞功能类似，都是作为“前哨细胞” ，在病原体入侵时做出反应。
在感染早期，这些焦亡的细胞释放的物质作为“警报” ，可以招募其他免疫细胞到感染发生部位，及时清除病原体，然而当焦亡的细胞越来越多时，炎症分子大量释放，炎症反应失控，导致患者出现呼吸窘迫及全身多器官衰竭。
除此以外，研究者还发现，焦亡的细胞越多，患者的症状越重，和轻度及中度症状的新冠患者相比，重症患者血液中焦亡标志物，包括GSDMD,LDH,IL-1RA、IL-18水平明显上升。

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那么是什么原因导致新冠患者体内的单核/巨噬细胞出现焦亡呢？
接下来，令人惊讶的事出现了，研究人员在这些焦亡的单核细胞和巨噬细胞中找到了新冠病毒感染的迹象——大约有10%的单核细胞及8%的肺巨噬细胞中存在新冠病毒的核蛋白壳及双链RNA 。
说明新冠病毒不仅进入到了细胞内部，还试图进行复制，而这些被感染的单核细胞及巨噬细胞无一例外都发生炎症小体激活，并走向焦亡，说明新冠病毒的直接感染是单核/巨噬细胞焦亡的直接原因！

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我们知道，新冠病毒感染细胞靠的就是病毒表面的刺突蛋白与细胞的ACE2受体结合，就像钥匙开锁一样，打开进入细胞的大门。问题是，单核细胞并不表达ACE2 ，病毒是怎么感染的呢？
有一点十分关键，研究人员在实验中发现，病毒更偏向感染那些携带CD16（FcγRIIIa）的单核细胞，一半左右的CD16+的单核细胞被感染了新冠病毒，而CD16-的单核细胞则几乎不被感染。

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由于CD16能够与抗体的Fc段结合，进而吞噬那些与抗体相连的病原体，据此，研究人员推测，新冠病毒与体内产生的新冠抗体结合之后，抗体末端的Fc段又被单核细胞表面的CD16捕获，单核细胞的细胞膜内陷，将抗体和病毒一并吞入细胞内，造成感染。