皮肤细胞成功转化为神经元！这对神经元丧失的帕金森病患者意味着什么？( 二 ) _健康小知识

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与来自健康皮肤供体的老年DA神经元相比，来自PD患者的神经元具有PD特异性细胞缺陷
与健康供体相比，不同患者来源的iN中应激诱导的自噬发生了变化。研究发现通过抑制自噬体与溶酶体的融合来阻断自噬通量会导致pSer129αSYN在PD-iNs和PD-iDANs中积累。这些自噬-溶酶体功能的损害可能反映了PD患者群体中与溶酶体贮积症相关的基因变异存在的重要影响。最近的一项研究报告表明PD患者队列中超过一半的病例在溶酶体贮积症基因中含有一个或多个假定的破坏性变体，反映了这些变体可能以多重组合方式相互作用，以降解溶酶体。未来使用来自具有强遗传形式PD患者细胞系的研究，也将有助于了解在特发性PD细胞系中发现的表型，以及它们如何与家族性PD中不同的破坏途径相关。

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图3从健康供体和特发性PD患者的iPSC生成iDAN（图源：[1]）
此项研究发现了一种特发性PD细胞模型，该模型使用REST敲低方法来实现aHDF中的神经元基因转录。这种新的直接重编程方法提高了iDAN在直接转换过程中的效率、亚型识别和功能成熟，从而可以在疾病建模、药物筛选和其他生物医学应用的规模上进行研究。与iPSC建模相比，该模型的劳动强度和成本效益要低得多，能够同时比较来自18名不同的特发性PD患者的iN 。此外，它可在25天后仍保持供体的年龄特异性并反映病理变化。
虽然很难在根据发育原理形成的干细胞衍生神经元和直接转化的神经元之间进行精确的比较，但这两种模型系统都有各自的优点。供体细胞的老化特征在直接转化过程中保持不变，因为有丝分裂后的神经元是在没有增殖中间产物的情况下形成的。研究数据反映从成人皮肤成纤维细胞中生成的功能性神经元具有年龄特异性，从而能够对帕金森病的年龄相关方面进行建模。因此，未来使用这种细胞模型的研究将有助于深入了解帕金森病与年龄相关的病理学以及疾病亚型和可变进展的细胞基础，从而使我们能够更好地开发和评估新的治疗干预措施。

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图4JanelleDrouin-Ouellet（图源：蒙特利尔大学官网）
文章作者JanelleDrouin-Ouellet（图4）表示：“我的工作旨在设计一种对患者细胞进行直接细胞重编程的模型，以研究帕金森病的神经炎症成分，并最终确定新的药理学靶点。为此，样本将被重新编程为脑免疫细胞（或小胶质细胞），以了解它们如何随着疾病演变以及它们在神经元死亡中发挥什么作用。使用皮肤细胞的优势在于它们易于获取并且可以繁殖，这使我们能够建立与患者大脑具有相同遗传物质的细胞库。通过细胞重编程，可以获得显示出疾病迹象并保持供体年龄相关细胞特征的细胞。在超过90%的病例中，我们不知道患上帕金森病的原因，并且考虑到疾病原因或形式的潜在异质性，病人对药物的反应也将是异质的。我的目标是创建具有相同分子表达谱的人群亚群。在短期内，重编程模型的使用将有可能在进行临床研究和验证患者对治疗的反应之前改进患者的选择。有朝一日，可以从简单的皮肤或尿液样本中研究神经元对治疗的反应，并为每位患者找到最佳治疗方案。 ”
撰文|文竞择
排版|风立宵
参考资料：
[1]JanelleDrouin-Ouellet,EmilieM.Legault,FredrikNilsson,etal.Age-relatedpathologicalimpairmentsindirectlyreprogrammeddopaminergicneuronsderivedfrompatientswithidiopathicParkinson’sdisease.StemcellReports,2022Sep22;DOI:https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2022.08.010