减肥又增肌，新的“神药”要来了？减肥药|诺和诺德|衰老|用药指

近日，国家药品监督管理局批准了丹麦药企诺和诺德公司研发的“减肥神药”诺和盈（即Wegovy）在中国的上市申请，用于长期体重管理，其主要成分是司美格鲁肽。但与此同时，以司美格鲁肽为代表的新型减肥药也出现了一些副作用，其中之一便是会使肌肉减少。
“减肥神药”大火后，研发减少肌肉流失的药物，成为制药企业竞逐的新赛道。减肥和避免肌肉流失是公众面临的一道“既要又要”的难题。

阻止肌肉流失的方式除了使用药物之外还有很多，如锻炼、补充蛋白质、进行膳食调控等。图/视觉中国
减肥药也会减掉肌肉
目前，风靡全球的新型“减肥神药”主要包括丹麦诺和诺德和美国礼来公司研发的两类药。诺和诺德的药物称为司美格鲁肽类，礼来的药物称为替西肽类药物。两类药物用于减肥的机理在于可以激活参与人体血糖控制机制的内源性激素，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP），从而减少饮食和热量摄入，达到减肥效果。
然而，无论服用司美格鲁肽类，还是替西肽类药物，一个副作用会被有意无意忽略，即在快速减肥同时也会导致肌肉流失，而且减肥越快，失去肌肉就越多。据美国国家广播公司报道， 2021年的一项临床试验测试了Wegovy的减肥效果，结果发现，第68周时，人们减掉的体重中约有40％是瘦体重。肌肉是瘦体重的主要部分。资料显示，该研究共纳入1961名BMI（身体质量指数）≥30 ，且无糖尿病的成人。
同时，许多停止服用“减肥神药”的患者体重都会反弹，引起脂肪组织堆积。脂肪组织堆积也意味着肌肉相对减少。肌肉减少会引发一系列连锁反应，例如可导致骨密度降低、疲劳、日常活动能力下降等。
正常情况下，人的肌肉在30多岁时开始自然流失。一般而言，人在40岁—70岁期间，每10年肌肉质量下降8％， 70岁以后肌肉质量下降率升高至15％，随年龄增加，蛋白质合成量下降。肌肉流失在中老年人中更明显，如果再加上服用减肥药，肌肉流失会更多。
美国哈佛大学医学院儿科副教授、营养肥胖研究中心主任法蒂玛·斯坦福对《中国新闻周刊》说，减肥过程中，保持脂肪和肌肉间的平衡至关重要。肌肉组织代谢活跃，有助于维持较高的基础代谢率，这对长期控制体重至关重要。此外，肌肉质量对体力、功能和代谢健康都很重要。只是一味地减肥，不考虑肌肉减少，会对身体造成伤害。例如，一个人减掉了20多公斤的体重，这其中也包括大量肌肉，他的身体可能会变得更虚弱，甚至出现一些潜在的健康并发症。
采用联合疗法
在业内看来，减肥药的未来可能并不取决于拥有最好的GLP-1受体激动剂或其他减肥机理的药物，而在于“既要又要” ，减肥同时又要保持或提高肌肉质量。因此，可以研发新药或采用联合疗法达到既减肥又维持肌肉质量的目的。
礼来公司于2023年7月14日以19.25亿美元收购了Versanis Bio公司，后者是一家专注于开发针对心脏代谢疾病疗法的生物制药公司，该公司有一款在研新药是比麦单抗。在一项II期临床研究中，与服用安慰剂相比，服用比麦单抗48周的肥胖症和2型糖尿病患者平均脂肪量减少了21.9％，肌肉量增加了4.5％，男性和女性的结果相似。这项研究中，有75名受试者参与，平均年龄60.4岁，最终只有58人完成全程试验。
不过，比麦单抗的临床试验中，全程发生了9起严重不良事件，包括胆石症、热灼伤、心肌梗死等，其中5名用药者发生了多起导致研究中止的不良事件，包括胰腺炎1例，幽门螺杆菌感染1例，肌肉痉挛2例，血清脂肪酶升高1例（报告2次）伴上腹痛等。由于比麦单抗有增加肌肉的作用，研究团队计划进一步试验该药效果，招募450名超重或肥胖的非糖尿病患者参与试验，目前试验正在进行。
与此同时，多家药物公司瞄准了减肥和维持肌肉质量的联合治疗。美国生物世纪实验室（BioAge Labs）公司在今年2月宣布获得1.7亿美元的D轮融资，计划用于一项联合用药试验。生物世纪实验室研发了爱帕琳肽受体激动剂azelaprag ，计划与礼来公司的GLP-1激动剂蒙扎罗（Mounjaro）联合使用。爱帕琳肽是一种在运动后释放的运动因子多肽，作用于骨骼肌、心脏和中枢神经系统，调节代谢并促进肌肉再生。
该公司联合创始人兼首席执行官福特尼称，第一阶段研究和动物模型中，与单独使用蒙扎罗相比， azelaprag和蒙扎罗联用既保留了肌肉组织，又使减肥效果提高了10％—15％。尽管如此，联合用药的效果和安全性还有待于后续的II期和III期试验来证实。
斯坦福告诉《中国新闻周刊》，有助于老年人增肌或保持肌肉质量的药物研究正在进行。这些药物包括肌肉生长抑制素抑制剂、选择性雄激素受体调节剂和其他合成代谢药物。虽然一些药物看起来较有希望，但仍需进一步研究，以确保其在老年人中的安全性和有效性。
运动和饮食可减少肌肉流失
多种药物联合使用以维持肌肉质量只是方法之一。斯坦福表示，阻止肌肉流失的方式还有很多，如锻炼、补充蛋白质、进行膳食调控等。此外，还可以根据肌肉因衰老而自然流失的机理研发其他药物和治疗方式，例如，重建和恢复神经肌肉突触。
肌肉萎缩是人们随年龄增长后感到无力的一种原因，还有一种原因是，神经与肌肉间的一些连接点（即突触）会消失。
人的肌肉能产生力量，并非只是肌肉强大就可以，而是要通过神经指挥，神经指令的传递是通过神经肌肉突触通道下达的。过去的研究发现，神经损伤后肌肉中的一种与衰老相关的酶15-羟基前列腺素脱氢酶（15-PGDH）水平会升高，而且它在神经肌肉疾病患者和老年人的肌肉纤维中也普遍存在，这导致了这些人群神经肌肉突触功能的丧失。
这也意味着，阻断15-PGDH有可能让神经肌肉突触恢复功能，有望让肌肉再生并产生力量。在一些小鼠试验中，当小鼠接受抑制15-PGDH的药物治疗时，它们的神经比对照组更快地生长，能让消失的突触再长出来，与肌肉接触，从而让小鼠的力量和运动功能更快恢复。
老年鼠的试验也获得了相同的结果。研究人员发现，给予老年小鼠相应药物治疗时，可以恢复其衰老过程中失去的神经肌肉突触，使得老年小鼠肌肉力量和功能都增强。同时，研究人员还在几种神经肌肉疾病患者的肌肉纤维中发现了离散的15-PGDH团块，表明它可能就是导致人类肌无力的重要原因之一。
下一步，研究人员计划进行人体试验，并研发其他药物来维持肌肉质量。研究人员还在探索和研发抑制15-PGDH活性的更多药物，从而使其既能治疗肌萎缩患者，也能让老年人的肌肉再生。
除了药物，运动也既能减肥，又能维持肌肉质量，是延缓肌肉快速流失更简便的方式。在运动方面，除可以尝试快走、慢跑等有氧运动外，也可以通过阻力训练来强化大腿肌、臀肌、胸肌等部位的肌力。
阻力训练是透过外在阻力，让肌肉纤维收缩时，感受到张力，促使肌肉生长信号刺激骨骼肌中的蛋白质合成。日常生活中利用弹力带、哑铃，或自身体重，都可以进行阻力训练。此外，补充优质蛋白质，如蛋、鱼、鸡肉、豆制品、牛肉等也能增加肌肉。
【减肥又增肌，新的“神药”要来了？】文：张田勘记者：牛荷