《自然》：CAR-T细胞抗癌疗法迎来革命性突破！( 二 )

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【《自然》：CAR-T细胞抗癌疗法迎来革命性突破！】激活o9R后，细胞表型趋向于干细胞样记忆T细胞
鉴于o9R独特的信号转导和赋予细胞重要的表型特征，研究人员想利用这种新设计的过继T细胞来治疗实体瘤。
首先，他们利用表达gp100抗原的B16-F10小鼠黑色素瘤模型，用pmel小鼠T细胞作为改造来源（pmelT细胞的TCR本身能够识别gp100），结果发现在没有预先淋巴细胞清除性放疗的情况下，结合全身递送oIL-2 ， o9RpmelT细胞即能够发挥显著的抗肿瘤作用。
同时， o9RpmelT细胞不仅在肿瘤中浸润数量更多，并且其体外细胞溶解能力和IFNγ的产生也更高。研究人员利用转录组测序，鉴定和验证了决定o9RpmelT细胞浸润、效应功能和体内活性的相关基因。
他们发现， o9R除了能够诱导Tscm表型外，还观察到了与T细胞激活（Pdcd1、Icos、Entpd1、Lag3和Havcr2）和效应功能（Ifng、Gzma和Prf1）的相关基因富集。此外， Jun/Fos表达比增加，提示了对肿瘤诱导的衰竭有抵抗作用。与此同时， o9R信号下调了与T细胞功能障碍相关的基因（Nr4a1和Tox）。这说明， o9R或天然IL-9R信号通路或许诱导了异质性的混合亚群。

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o9RpmelT细胞能够发挥显著的抗肿瘤作用
接下来，为了研究o9R信号转导在CAR-T中的作用，研究人员利用一种免疫治疗抵抗的模型——表达间皮素（mesothelin）的胰腺癌小鼠，并构建了CAR 。同时，为了探讨o9R信号通路对肿瘤微环境中CAR-T细胞功能障碍的影响，他们设计了仅在瘤内用腺病毒载体递送oIL-2（Ad-oIL-2）。
结果显示，在没有预先淋巴细胞清除性化疗的情况下， Ad-oIL-2加CAR-o9R联合治疗，获得了更高比例的完全缓解（5/12）和更长的生存期。虽然与pmel模型相比，肿瘤中CAR-o9R比CAR-o2RT细胞浸润数量更少，但是CAR-o9RT细胞的转录组变化仍旧与o9RpmelT细胞相似。

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局部递送Ad-oIL-2与CAR-o9R联合治疗，胰腺癌小鼠完全缓解率更高和细胞杀伤作用更强
那么，这种新方法是否有潜力应用于临床呢？作者设计了人源的正交IL-2Rβ（ho2R）和嵌合IL-2Rβ-IL-9R（ho9R），并以此为基础分别构建了可识别肿瘤抗原NY-ESO-1和mesothelin的TCRT细胞和CAR-T细胞。结果显示，与小鼠相似， ho9R激活了一致的磷酸化信号、干细胞样的功能表型以及更强的多功能性效应分子表达和杀伤能力。
总的来说，这个研究设计了一种新的嵌合受体o9R来改造T细胞，使之获得了一种独特的干细胞记忆T细胞和效应T细胞的双重身份，能够在体内长期存活增殖并杀伤肿瘤。
无论是将细胞因子oIL-2对荷瘤小鼠进行全身给药还是肿瘤局部给药，这种改造的T细胞，都能够在免除放化疗清髓的情况下，在体内发挥显著的抗肿瘤效果。
这个新方法，对于过继T细胞在实体瘤治疗来说，无疑具有重要意义。同时，这个研究构建并在体外验证的人源o9RT细胞，也为后续的临床转化提供了有吸引力的数据。

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参考文献
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