《自然》：CAR-T细胞抗癌疗法迎来革命性突破！

*仅供医学专业人士阅读参考
过继T细胞治疗，是目前全世界肿瘤治疗研究和临床试验的热点。
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和T细胞抗原受体嵌合T细胞（TCR-T），是当前过继T细胞肿瘤免疫治疗中的“顶流” 。尤其是目前已获得FDA批准的CAR-T疗法，正在改写部分血液系统肿瘤的治疗范式。
然而，过继T细胞治疗在实体瘤中仍收效甚微。主要原因在于，这些回输进患者体内的T细胞，需要随着外周血循环“跋山涉水”地到达肿瘤实质后，才能发挥杀伤作用。而在“杀敌”的路途中，机体的免疫抑制微环境使得回输的T细胞逐渐发生耗竭，无法持久地增殖和生存[1] 。
为了提高过继T细胞治疗效果，患者往往需要预先接受放疗或者化疗性清髓。这种预处理方案，可能是通过平衡体内细胞因子产生，清除体内部分免疫抑制性细胞（如调节性Ｔ细胞和髓源性抑制细胞）等机制，提高了过继T细胞在体内的增殖能力和持久生存能力[2] 。但是，高剂量的放化疗也给机体带来了严重的副作用，使得很多患者无法耐受清髓方案，而失去获益机会[3] 。
近期，由斯坦福大学K.ChristopherGarcia、宾夕法尼亚大学CarlH.June ，以及加州大学洛杉矶分校AntoniRibas和AnushaKalbasi领衔的研究团队，在《自然》上发表了重要研究成果[4] 。
他们首次设计出一种融合了正交IL-2受体（oIL-2R）和IL-9受体（IL-9R）嵌合受体，可在不需要预先放化疗清髓的情况下，活化过继T细胞，并赋予其干细胞样记忆T细胞和效应T细胞的双重表型，使之有效地发挥抗肿瘤功能。
更重要的是，这种新疗法已在黑色素瘤和胰腺癌的小鼠实体瘤模型中得到验证，为过继T细胞在实体瘤治疗中的研究和应用提供了新的策略。

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论文首页截图
IL-2是一种效应T细胞增殖、生存和功能维持所需的细胞因子，是过继T细胞的重要治疗辅助。但IL-2的多效性以及IL-2R的广泛表达，也放大了抑制性免疫反应和全身的毒副作用，限制了其治疗用途。
ChristopherGarcia的研究团队， 2018年已经在Science发表了部分开创性的工作[5] 。通过基因改造IL-2以及IL-2Rβ链的胞外域（ECD），他们设计了一个小鼠IL-2/IL-2Rβ正交对（orthogonal）。这种表达正交IL-2Rβ（o2R）的T细胞仅能由正交IL-2（oIL-2）激活，从而避免了活化其他免疫抑制细胞而引起机体的毒副反应。
在这个最新的研究中，研究人员希望利用oIL-2系统，研究γc细胞因子受体家族的其他成员[6]的治疗潜力。他们将o2R的胞内域（ICD）替换为γc细胞因子IL-4、IL-7、IL-9和IL-21受体的ICD ，分别构建嵌合正交受体。
经过分析和筛选发现，其中o9R与已知的野生型IL-9受体的信号传导特征相似，能够导致STAT1 ， STAT3和STAT5磷酸化。

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野生型IL-2Rβ ，正交IL-2Rβ或γc家族嵌合正交受体结构和激活的磷酸化信号
根据已有研究报道， IL-9R主要表达于肥大细胞、记忆B细胞、先天淋巴细胞和造血祖细胞。在T细胞中也有以分泌IL-9为特征的Th9亚型。但是小鼠的T细胞不表达IL-9R ，所以IL-9天然无法活化小鼠T细胞。而当研究人员给小鼠的T细胞人工转导上IL-9R后，用IL-9处理T细胞后也可以引起STAT1 ， STAT3 ， STAT5磷酸化。
同时，他们还发现，当用MSA-oIL-2激活o9R后，细胞能更高地表达CD62L、Sca-1和Fas（CD95），趋向于干细胞样记忆T细胞表型（Tscm），这是一种在过继细胞疗法中，能够持续存活并且发挥抗肿瘤活性的重要细胞类型[7] 。