又看清一个！《自然》：中国科学家揭秘自身免疫性甲亢甲减的分子机制( 二 ) _健康小知识

通过结构分析，研究人员首次确定了激素TSH与TSHR特异性识别的关键氨基酸残基，再次证实了TSH激活TSHR仍遵循“pushandpull”激活模型，即糖蛋白激素激活受体均遵循“pushandpull”这一保守的激活机制。与此同时，研究人员还从结构比较发现，抗体激活受体只存在“push”这一种作用方式。
最后，研究人员也分析了小分子激动剂ML-109与受体TSHR相互作用的分子细节，并通过进一步的突变实验确定了决定ML-109特异性识别并激活TSHR而不激活LHCGR的关键氨基酸残基。

文章图片
▲TSH、M22以及K1-70与TSHR和Gs蛋白的复合物结构比较
本研究系统性地研究了TSHR与内源性激素TSH和小分子激动剂ML-109的结构，首次揭示了激素TSH和别构激动剂ML-109诱导受体激活的机制；通过解析激活型抗体M22和抑制型抗体K1-70与TSHR的结构，揭示了TSHR如何被自身免疫性抗体激活或抑制的结构基础，从而为针对TSHR功能异常从而引发的自身免疫性疾病的抗体药物和小分子药物发现提供了更加清晰地模板和思路。