Nature Med｜肿瘤分子分析揭示儿童实体瘤患者的靶向治疗机会( 二 )

在该研究中，基于所得到的iCat推荐，在取得分子学报告时存活，及有完整的跟踪数据的标准，共200名病人有资格进行接受或响应MTT的评估。在这200名病人中，从复发或难治疾病状态起中位随访时间为10.6个月（范围0-41.0 ， n=160）；新诊断病人从入组时间起的中位随访时间则为12个月（范围：0-29.9 ， n=40）。这200名病人中的96名（48%）由于是新诊断正在接受前线治疗（n=29 ， 15%），随访期间无法接受针对癌症的系统治疗（n=47 ， 24%），或没有可用的MTT药物（n=20,10%），不会考虑MTT 。在剩下会考虑MTT的104名病人中， 29名（28%）接受了MTT 。接受MTT的病人相较于没有接受MMT的病人更有可能有第1等级iCat推荐（23%vs.4% ， P=0.003）。这29名病人通过单独病人治疗方案（3），参与临床试验（8），或FDA批准的治疗（18）接受MTT 。有两名病人因为治疗毒性中止治疗，一名病人在化疗后的稳定疾病状态中接受了曲美替尼，而后因为没有响应停止使用。其余病人中止MTT治疗的原因均是由于疾病进展。
在这29名接受MTT的病人中，以在MTT开始时有RECIST可测量疾病并没有接受其他同步针对肿瘤治疗的病人，对治疗部分响应或疾病稳定超过四个月为标准， 24%（n=7）可划分为对治疗响应者。除一人以外的全部响应者均接受了相配于包括了编码信号蛋白的基因融合的靶向治疗。这些融合包括：NTRK2、ALK、RET、NOTCH和BRAF（n=2）。所有响应者均患有肉瘤或其他在儿童中罕见的恶性肿瘤。

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29名接受MTT的病人的治疗响应分布图
该研究中， 56名（16%）的病人有至少一个根据分子病理学协会（AMP）/美国病理学家学会（CAP）/美国临床肿瘤学会（ASCO）指南1-2等级证据支持的可影响疾病预后的突变，例如神母细胞瘤中MYCN扩增或11q染色体缺失，肾母细胞瘤中TP53缺失或1q染色体扩增，尤文氏肉瘤中STAG2或TP53的失活性突变。在该研究之前，很多病人就已得知这些预后性突变，没有病人的疾病管理因为这些预后突变产生变化。不同于诊断性与治疗性的突变，没有预后性突变基于基因融合。
在分析人群的345名病人中， 209名（61%）的病人被发现有根据专业指南诊断意义的突变。这些病人大部分（80% ， 209名中的168名）有导致儿童罕见癌症的病理学基因融合突变，例如EWSR1-FLI1（尤文氏肉瘤）， PAX-FOXO1（肺泡横纹肌肉瘤）， EWSR1-WT（结缔组织增生性小圆细胞肿瘤（DSRCT））， CIC-重组肉瘤， BCOR-突变肉瘤，以及NUTM1融合（NUT中线癌）。 16%的病人具有诊断意义的SNVs ，其中DICER1变异最为常见， 5%的病人有诊断意义的CNVs ，其中SMARCB1最为常见。
MTP结果共阐明了17名病人（5%）的诊断；这些病人中，有13名的分子学变异是基因融合。这些变异的识别对临床团队对病人的诊断分类和管理有直接影响。在五个案例中， MTP检测出了用包括荧光原位杂交（FISH）的传统技术没能检测出基因融合。通过比较该研究中使用的测序方法与比如FISH和IHC的传统检测得出诊断性结果，研究人员发现在209名病人中， 38%具有诊断意义的结果会被传统检测方法忽略， 60%在传统检测方法中只会得到部分不全的信息，仅有1.9%能准确地得到他们的诊断性突变结果。在大约63%的病人诊断中，分子学检测被美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐为潜在分析方法。
除此之外，肿瘤还被进行了全转录的靶向RNA成套分析，这样的RNA分析进一步提升了MTP的结果。总共76个案例进行了DNA和RNA的测序，进行了RNA测序后，其中的39个案例中发现了基因融合，其中一例融合的师识别完全基于全转录测序。在这39个融合中，仅有11例（28%）完全由DNA检测得出。 DNA检测忽略基因融合的原因有：OncoPanel没有检测该变异（n=13）， OncoPanel得出结果不全（n=7），或OncoPanel虽然对这个突变进行了检测，但并未成功识别（n=8）。