Nature Med｜肿瘤分子分析揭示儿童实体瘤患者的靶向治疗机会

撰文|刘佳路责编|周叶斌
目前， FDA已批准了针对晚期实体肿瘤的五种靶向二代测序技术（NGS）检测，以及几种靶向肿瘤分子分析（MTP）的应用。此外，一些学术实验室也发展出了类似的内部靶向MTP检测。针对成人癌症的美国国家治疗指南和国家保险范围决定均包括了对这些靶向NGS检测的推荐。然而，支持生物标志物验证的临床试验，以及后续靶向NGS检测和新治疗的FDA批准都未包含儿童实体肿瘤（拉罗替尼除外）。
这一状况并不仅限于美国：欧洲和亚洲也存在着关于多基因NGS检测的批准和共识指南集中于成人癌症的状况。然而，一些儿童实体肿瘤病人也存在着靶向MTP的应用。对于儿童肿瘤病人缺乏针对MTP的国家标准治疗和现代分子学分析，已成为重要的健康公平与获取治疗议题。
2022年6月23日，美国波士顿儿童医院AlannaJ.Church医生领衔的联合研究团队在NatureMedicine上发表题为Molecularprofilingidentifiestargetedtherapyopportunitiesinpediatricsolidcancer的文章，该文章描述了在12个机构进行的针对颅外实体肿瘤儿童病人的前瞻性观察性队列研究中得到的靶向测序检测与MTP的临床影响。该研究显示，在345名病人组成的分析人群中， MTP明确了17名病人的诊断分类，并在240名病人中发现了有能够用于选择相配分子靶向治疗（MTT）的分子变异。在接受MTT的29名病人中， 24%产生了客观反应或可持续临床收益。在209名病人被识别的诊断性变异中， 77%是基因融合。因此，包含融合基因检测的MTP与靶向成套测试对年轻实体肿瘤患者有重要临床意义。

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最近发表的一些研究显示，对于儿童癌症全面测序可在相当一部分儿童肿瘤病人中识别具有临床相关性的突变，一些有肿瘤突变的病人可接受和响应分子靶向治疗（MTT）。然而这些研究局限于使用新鲜冷冻肿瘤样本，而典型的临床环境下样本一般为福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）。本次多中心观察性前瞻性iCat2/GenomicAssessmentInformsNovelTherapyConsortium(GAIN)研究对FFPE肿瘤样本进行了靶向NGS检测，以得出临床数据显示MTP对病人治疗结果的影响。
参加该研究的病人来自于美国的12个肿瘤中心，均患有复发/难治或高风险的颅外实体肿瘤，在诊断时年龄小于30岁。所有病人均有靶向DNA成套检测OncoPanel的MTP ，部分病人进行了RNA测序。该研究报告分析人群包括在2018年12月31日前入组，并在2019年4月4日前至少有一个OncoPanel结果完成的病人。在2015年11月1日至2018年12月31日间入组的389名病人中， 345名病人有至少一个肿瘤样本在OncoPanel中成功测序。在这345名病人的分析人群中， 107名是初诊病人， 238名病人患有复发或难治疾病。这些病人共患有59种不同肿瘤，其中比较常见的是：骨肉瘤（19%），横纹肌肉瘤（13%）和尤文肉瘤（13%）；224名病人（65%）所患肿瘤为肉瘤。中位癌症诊断年龄为12岁（范围0-27.5岁）， 43名病人为大于18岁的成人；中位入组年龄为13岁（范围0.2-28.8岁），包括83名成人。
在这345名病人中，共有438个OncoPanel检测成功， 33个失败。 43名病人的48份样本被进行了OncoPanelV2检测，检测包括了含35个融合基因的300个基因。 311名病人的390份样本被进行了V3检测，检测包括了含60个融合基因的447个基因。除此之外，还有来自50名病人的54份样本进行了RNA融合检测。

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345名分析人群的基因结果信息图
在研究中， iCat证据分级被用于了识别有可作为潜在响应MTT的生物标志物的突变。在分析队列的345名病人中， 240名（69%）在报告发出时有至少一个在得到iCat治疗推荐的基因变异。大部分病人有1（127名病人）， 2（71名病人），或3（34名病人）个能得到iCat推荐的有治疗作用的变异，少数病人有4-7个这样的变异。在报告发出时， 41%（140名）病人得到了最高iCat1-2等级推荐（临床试验强力证据）， 23%（79名）病人得到了最高iCat3-4等级推荐（前期临床试验证据）， 6%（21名）病人得到了最高iCat5等级推荐（较弱证据和科研团队共识）。后经iCat推荐的重新分级调整，上述比例调整为25%1-2级， 29%3-4级， 12%5级。 1-2级的iCat推荐主要基于BRAF ， SMARCB1 ， PIK3CA变异与高肿瘤突变负荷（TMB）。提示>5%iCat推荐的变异往往等级较低。 iCat推荐的MTT包含了很多不同治疗类别，其中最常见的是DNA损伤响应抑制剂（23%），表观遗传修饰符（18%）， Ras-MAPK抑制剂（12%）和PI3K-Akt-mTOR抑制剂（11%）。