获得诺贝尔奖的什么叫免疫治疗

2018年，诺贝尔生理学或医学奖授予了美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰两位科学家在肿瘤免疫学的贡献。他们的研究提供了一种治疗癌症的新方法——通过刺激免疫系统原有的能力来对抗肿瘤细胞，那么今天就来说说免疫治疗是怎么治疗癌症的？。
免疫系统——人体的天然屏障对机体免疫系统及其与癌症如何相互作用有基本的了解，将帮助我们更好地理解特异性的免疫治疗策略是如何工作的。
免疫系统是身体抵御感染和疾病的天然屏障，负责保护机体免受细菌和病毒等有害物质的侵害。免疫系统的细胞在身体内持续流动，寻找侵入人体的病菌。这些入侵者可通过它们的“抗原”，即其表面上的小蛋白被免疫系统识别（见“抗原类型示意图”）。

文章插图
抗原类型示意图
每一个细胞或者物质都有其特定的抗原，人体细胞能携带该个体特有的“自身”抗原，携带自身抗原的细胞通常不构成威胁。但携带“非己”抗原的入侵病菌并非体内产生，免疫系统可以识别这种抗原，并将其作为有害物质做出适当应答。
大多数免疫细胞可释放细胞因子等信使，协助其与其它免疫细胞沟通，进而控制免疫系统针对所有威胁进行应答。
免疫系统对正常入侵者的应答当你的膝盖磨破时，你的第一道免疫系统屏障——皮肤被破坏，造成有害物质很容易进入人体（见“正常免疫反应示意图”）。幸运的是，一旦发生皮肤损伤，体内循环的免疫细胞开始聚集在损伤部位，并召集其它免疫细胞来帮助保护身体不受侵犯。

文章插图
正常免疫反应示意图
免疫细胞会将进入人体的所有的细菌或异物识别为入侵者。一种称为自然杀伤细胞的免疫细胞，此时开始攻击并消灭入侵者。虽然这种攻击可以杀死一些入侵者，但不能消灭所有的入侵者或防止其增殖。与此同时，一种称为树突状细胞的免疫细胞，会“吞噬”入侵者以及非自身抗原，开始发挥抗原递呈细胞（APC）的功能。在整个过程中，这些APCs会收集抗原信息，然后将其递呈给免疫系统的主要免疫细胞，即B细胞和T细胞。一旦抗原被识别，B细胞会迅速开始工作，产生对抗入侵细菌的抗体，以帮助消除入侵的细菌。病毒与细菌不同，喜欢隐藏在正常细胞内，免疫系统很难“发现” 。但是，T细胞可以发现正常细胞内的异常片段。在这些T细胞被激活以对抗病毒和其它入侵者之前，它们被称为“初始”T细胞。
APCs为了与T细胞进行交流并激活初始T细胞，必须通过表面的蛋白质分子与T细胞相接触。APC表面的一个特殊分子，称为主要组织相容性复合体（MHC）分子，必须与T细胞表面的受体成功结合（见“细胞相互作用示意图”）。这一重要的结合有时被称为信号1 。通过此结合，T细胞可以“发现”抗原，并作为一种威胁识别它们。

文章插图
细胞相互作用示意图但是，两种细胞表面的其它分子还需要进行第二次结合，以保证T细胞被充分激活。事实上，第二次结合可以明确对入侵者的攻击是必须的。第二个信号也称为辅助刺激信号，或信号2 。如果T细胞接收到信号1而没有信号2，细胞将会死亡，攻击在开始前即结束。这些正向信号和负向信号之间的微妙平衡控制着免疫应答的强度和持续时间。
【获得诺贝尔奖的什么叫免疫治疗】如果T细胞接收到两种信号，即能够识别并破坏入侵者。
充分活化的T细胞倍增发展为T细胞军队，并具有击败威胁的必要机制（见“增殖的T细胞示意图”）。由相同免疫应答产生的免疫细胞，多次增殖后，一些T细胞会转化为“调节性”T细胞，威胁消失后，它们负责减缓和终止免疫应答反应。

文章插图
增殖的T细胞示意图
其它T细胞可能会转化为“记忆”T细胞，可以存活数月或数年，当相同入侵者进入体内后，可将其再次击退。这是免疫保护对抗疾病的基础，也解释了某些疾病，我们不会得两次的原因，如麻疹或水痘等。
免疫系统对癌症的应答癌细胞是人体产生的，所以用于发现和破坏外部入侵者的正常免疫应答方式并不总是有效。
如果身体不能分辨肿瘤细胞和正常细胞之间的差异，肿瘤细胞可能会隐藏起来。但是，在某些情况下，那些诱发癌症的DNA变化（突变），其差异足以刺激免疫应答，类似免疫细胞识别病毒感染的细胞的机理。
如果免疫系统没有检测到癌细胞，APCs必须与T细胞，这一与癌症对抗的主要战士共享信息 (见”免疫系统攻击癌症的机理示意图“）。

文章插图
免疫系统攻击癌症的机理示意图
APC上的分子必须与T细胞上的受体连接，T细胞必须接收正向信号才可以激活和增殖。负向信号将关闭响应程序（见“正向和负向信号示意图”）。T细胞只有在识别癌症具有伤害性后，才会运行工作，收到适当信号后激活，然后继续收到正向信号，才会保持攻击力。

文章插图
正向和负向信号示意图
因为免疫细胞之间通过身体产生的细胞因子进行沟通，而肿瘤细胞也具备产生细胞因子的能力。这意味着，癌细胞可以与免疫细胞沟通并迷惑它们，从而使癌症能够控制身体用于调节免疫反应程序的某些部分。所以，即使免疫系统识别出癌细胞，也未必能够成功地启动或维持足够长时间的攻击来杀死癌细胞。
T细胞激活和攻击癌症的能力是免疫疗法研究的关键。
癌症研究的其中一个领域就是集中在肿瘤细胞能够欺骗免疫系统，使其过早转向“检查点途径”的能力。检查点途径是检查和平衡免疫系统的一部分，即免疫细胞能够对不同阶段的免疫应答进行评估，当身体认为不再需要免疫应答的时候，检查点途径的功能为 “刹车”——停止进行免疫应答。癌症通过信号迷惑其它免疫细胞进入停工状态，就能够避免过早被免疫系统攻击，并持续增长。最近研究结果显示，阻断这些检查点途径可以恢复免疫细胞的正常功能。免疫疗法领域的近期进展，已经涉及两个主要检查点途径：CTLA-4免疫检查点途径和PD-1 / PDL1免疫检查点途径（见“检查点途径示意图“）。

文章插图
检查点途径示意图
癌细胞在削弱的免疫应答环境下生长的时间越长，越能够适应，越容易操纵肿瘤生长微环境（肿瘤在这个区域内生长）内的免疫细胞。这个微环境内通常含有癌细胞、支撑肿瘤结构的正常结缔组织、支持肿瘤生长的血管以及其它有助于肿瘤生长的不同细胞类型。
存在于肿瘤微环境内的免疫细胞，通常被称为肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。由于肿瘤能够控制微环境内的细胞，某些肿瘤浸润淋巴细胞有时不再发挥抗肿瘤功能，甚至可以促进肿瘤生长。例如，环境中的APCs可能被肿瘤细胞信号迷惑，不能正常工作，无法拉响警报。在某些情况下，肿瘤能够上调（增加）环境中调节性T细胞的活性。这意味着，调节性T细胞可以关闭周围其它T细胞的功能来降低免疫应答。这就是肿瘤调动了身体自身的免疫细胞击退了免疫系统的攻击，而这种机制正常情况下是用于保护机体免受过于强烈的免疫应答的攻击。
罹患肿瘤的时间越长，免疫应答越弱。
免疫治疗研究的重点，是确定肿瘤操纵免疫系统的不同方式，并逆转其调节程序。

获得诺贝尔奖的 什么叫免疫治疗

获得诺贝尔奖的什么叫免疫治疗