让“记忆的橡皮擦”擦慢一点( 二 )

1906年，德国精神病学家阿洛伊斯·阿尔兹海默在显微镜下观察到一位认知能力下降妇女的大脑有淀粉样斑块以及Tau蛋白质的缠结。直到1984年，研究人员才确认了β淀粉样蛋白为阿尔茨海默病患者脑内斑块主要成分。
1992年，英国皇家科学院院士、伦敦大学学院教授约翰·哈迪首次在《科学》提出阿尔茨海默病发病的淀粉样蛋白级联假说。至此， β淀粉样蛋白沉积与阿尔茨海默病的潜在关联已相当显著，学术界开始专注研究β淀粉样蛋白在阿尔茨海默病中的作用，药企和科研机构也着重开发针对β淀粉样蛋白的药物。但是，几十年来，数以百计以β淀粉样蛋白为靶向疗法的临床试验以失败告终，越来越多科学家开始怀疑这一假说。
不过， 2006年，美国明尼苏达大学研究生西尔万·莱内在英国《自然》杂志以第一作者身份发表论文，在小鼠模型中直接证明β淀粉样蛋白的亚型Aβ*56具有神经毒性，会导致小鼠痴呆，这相当于重新给β淀粉样蛋白假说注入“强心针” ，当时《自然》评论称Aβ*56是阿尔茨海默病的“头号嫌疑人” 。
因此，阻止Aβ沉积被认为是最可靠的治疗策略，而β淀粉样蛋白假说成为了多年来阿尔茨海默病研究和药物研发的重要理论支撑。
值得一提的是，今年9月，美国《科学》杂志发布了题为《学术界污点？》的长篇调查报道，称发现西尔万·莱内的多篇论文中图像可能存在问题，多数论文都与Aβ*56有关，包括上述在《自然》发表的这篇论文。目前，《自然》和明尼苏达大学都表示正在进行调查，但在调查结果出炉前， β淀粉样蛋白假说仍是阿尔茨海默病研究的主要理论依据。
近年来，随着研究的逐步深入，越来越多的证据表明，阿尔茨海默病的发病机制不仅局限于神经元，还包括大脑与免疫系统的相互作用。新发现的证据表明，免疫系统和神经系统之间的相互作用在疾病的发病机制中起着因果作用，理解和控制免疫系统和神经系统之间的相互作用可能是预防或延迟大多数迟发性中枢神经系统疾病的关键。
阿尔茨海默病新药
Lecanemab最被看好
按照卫材和渤健公布的第三阶段临床试验结果， Lecanemab在18个月内将受试早期患者的认知下降速度较对照组减缓27% ，达到试验的主要目标。虽然效果温和，但这是研究人员首次明确发现药物或能减缓病症——阿尔茨海默病药物的研究仿佛看见了曙光。
但是，失败才是阿尔茨海默病药物的研究现状——超425亿美元投入，千余项试验开展，至今无一治愈疗法，失败率高达99.6% ，被称为药企研发“死亡谷” 。
2012年，辉瑞和强生宣布停止针对阿尔茨海默病药物Bapineuzumab的研发；2018年，礼来和阿斯利康宣布停止针对阿尔茨海默病的口服抑制剂Lanabecestat的三期临床试验。
如今，热度最高同时也是争议最多的阿尔茨海默病治疗药物的是卫材和渤健联合开发的旗下首款药物Aduhelm 。这款药于去年6月经过美国食品药品监督管理局批准上市，是近20年来首个获批的、基于“β淀粉样蛋白假说”的用于治疗阿尔茨海默病的新型抗体药物，曾轰动一时。
当时很多业内人士认为Aduhelm的临床疗效数据不足以支持其获批上市。随后，这款药物遭遇了限制使用、销售惨淡、研发团队解散等一系列挫折，连续的打击导致Aduhelm陷入深渊，同时也让阿尔茨海默病药物开发成为“无底洞” 。
与Aduhelm同为清除脑部β淀粉样蛋白沉积的静脉注射药物， Lecanemab主要针对尚未结块的β淀粉样蛋白，有效地减缓了认知能力的下降。用美国妙佑医疗国际阿尔茨海默病研究中心主任罗纳德·彼得森的话说说，这款新药“效果算不上巨大，但却是积极的” ，意味着“朝正确治疗方向迈进了一步” 。卫材首席执行官内藤晴夫更是称赞临床数据具有“里程碑”意义。