攻克肿瘤免疫耐药的路线图：三重因素，千种对策

PREFACE
前言
耐药几乎存在于所有类型的癌症和所有抗癌药物中。免疫治疗与其他抗肿瘤药物一样，难以避免耐药的发生。比起靶向治疗和化疗，免疫治疗的耐药来得更慢。因为免疫细胞具有一定的记忆功能，因此当免疫治疗一旦起效，相比其他治疗方式能有更长的维持时间。
但即便是这样，许多患者在免疫治疗后的获益有限，耐药性仍然是限制癌症患者治愈的主要原因。以非小细胞肺癌（NSCLC）为例，患者对免疫治疗一线治疗原发性耐药的发生率为7%-27% ，获得性耐药发生率为20%-44% 。
肿瘤耐药不是单纯的肿瘤对抗免疫系统，而是宿主、肿瘤细胞和免疫微环境共同作用的结果。耐药的机制复杂且处于动态变化中，微环境的改变、肿瘤细胞在治疗压力下发生基因突变等诸多复杂的因素都可能诱发耐药。

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图.耐药性的生物决定因素，以及控制耐药的新方法（来源：Nature）
到目前为止，业界对免疫治疗的耐药性机制了解有限，进一步探讨免疫耐药的分子机制是目前临床研究探索的重点，同时，耐药后的有效治疗也是当前未被满足的需求。
01
分子机制
免疫治疗耐药模式可分为原发性耐药（primaryresistance）和获得性耐药（acquiredresistance），原发性耐药是由于在免疫治疗时肿瘤细胞中的突变所致，而获得性耐药性的产生来自于免疫治疗后存活的癌细胞，两种耐药都导致了肿瘤难治。

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图.免疫治疗后癌症耐药性如何产生（来源:IntJMolSci.）
肿瘤细胞的内部因素
在肿瘤细胞中特定的通路或基因会阻止免疫细胞浸润，或者抑制免疫微环境，使免疫治疗难以发挥作用，导致免疫耐药的发生。这些因素可导致驱动基因活化及抑癌基因失活、肿瘤抗原递呈能力下降及肿瘤细胞表面PD-L1表达变化等。
这些机制可能发生在免疫治疗之前（原发性耐药），也可能发生在治疗之后（获得性耐药）。几种重要的耐药性相关肿瘤内在途径包括：（1）MAPK途径或PTEN表达的丧失，这增强了PI3K信号传导；（2）WNT/β-连环蛋白信号通路的表达；（3）干扰素-γ（IFNγ）信号通路的丧失；以及（4）肿瘤抗原表达的丧失。

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图.肿瘤耐药的内在机制（来源:IntJMolSci.）
肿瘤细胞的外部因素
肿瘤微环境（TME）是肿瘤细胞赖以生存和发展的内环境， TME中的免疫细胞在肿瘤生长和进展中具有不同机制的促肿瘤或抗肿瘤免疫作用。
巨噬细胞、髓源性抑制细胞（MDSC）、调节性T细胞（Tregs）、效应T细胞（Teffs）、DC、自然杀伤细胞（NKs）和B细胞等是TME中最常见的免疫细胞。
例如Treg会直接抑制T细胞或通过分泌抑制因子抑制T细胞活性；MDSC会抑制T细胞活性，调控固有免疫应答抑制免疫应答。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）也与患者对免疫治疗的反应有关， M2亚型促进肿瘤发生，重塑基质微环境，并诱导血管形成。
此外，癌症会引起慢性炎症，导致进一步的肿瘤发展。抗肿瘤反应和信号可能会上调免疫细胞中的抑制基因和信号通路，如IFNγ ， CTLA-4和PD-L1 。

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图.肿瘤耐药的外在机制：肿瘤微环境中免疫细胞和癌细胞的复杂相互作用（来源:IntJMolSci.）
宿主相关因素
其他更复杂的因素，如年龄、性别、已有疾病和肠道菌群，也可能导致癌症对免疫疗法的耐药性。