JHO｜针对脑部肿瘤的局部放射免疫药物早期临床研究取得积极结果！

撰文|李治中
脑转移的肿瘤通常生存预后不佳，包括多种高危的儿童肿瘤患者，比如高危神经母细胞瘤。除了目前常用的手术、脑部放疗和化疗，这些患者亟需全新的疗法来控制肿瘤进展。提高治疗效果。
B7H3(CD276)是一种糖基化的膜蛋白，它在正常组织中表达有限，但在多种成人和儿童肿瘤，包括脑瘤和脑转移肿瘤细胞上的表达量都比较高，这使它成为一种重要的抗体治疗靶点。 Omburtamab是一种针对B7H3的鼠源单克隆抗体，它和放射性的I131结合在一起，能形成靶向性的放射免疫治疗药物I131-omburtamab 。以往研究发现，抗体药物很难通过血脑屏障，但往脑室内注射放射免疫药物对于脑膜转移肿瘤可能有效果，并且能降低系统毒性。为了探索I131-omburtamab在儿童肿瘤中的安全性和疗效，研究者发起了临床试验，测试药物在脑膜转移儿童肿瘤中的药物代谢，药物动力学和初步疗效。
2022年11月12日，纪念斯隆凯特琳癌症中心KimKramer教授团队在JournalofHematology&Oncology上发表题为Phase1studyofintraventricularI131-omburtamabtargetingB7H3(CD276)-expressingCNSmalignancies的文章。论文公布了脑室内直接注射131I-omburtamab放射免疫疗法在肿瘤患者中的1期临床研究数据。研究证实了疗法的整体安全性，包括对于儿童脑膜转移患者，这种疗法可以和其它一些方法联用。在部分患者，尤其是神经母细胞瘤脑转移患者中，观察到了超出预期的长期生存，最长的已经达到17年。如果后续更大规模的对照研究能证明效果，将有望给这部分患者带来更好的治疗方案。
36名经过治疗的高危或复发的脑瘤或脑转移肿瘤患者，包括神经母细胞瘤、室管膜瘤、横纹肌肉瘤等被纳入研究并接受了1~2个周期的放射免疫治疗药物I131-omburtamab治疗。研究采取标准的3+3剂量爬坡方案，开始剂量是370MBq ，最高剂量是2960MBq 。绝大多数患者没有遇到剂量限制性毒性，最终1850MBq被定为2期研究推荐剂量，因为更高剂量会带来显著的血小板减少症。
36位患者中， 19位只接受了一个周期的治疗，停止的原因主要包括疾病进展（12位），长期骨髓抑制（4位）等。剩下的17位患者接受了两个周期治疗，安全性也是可控的，有极个别患者出现3级脑膜炎。支持治疗和激素治疗有效缓解了症状。

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I131-omburtamab药物的I期研究患者信息和剂量爬坡
放射影像检查发现，药物展现了良好的组织分布，在脑脊液中的富集浓度显著高于血液，中位值分别是1.01mGy/MBq和0.04mGy/MBq ，比例达到24.2 。在主要器官的放射强度也显著低于正常组织的最高耐受剂量。有趣的是，如果患者以前接受过鼠源抗体治疗（比如GD2药物），那他们血液中的放射免疫药物清除会更快，导致脑脊液/血液的比例更高，可能进一步提高安全性和治疗指数。

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I131-omburtamab药物局部注射后4小时到48小时组织分布
虽然在这个1期临床研究中，疗效不是主要终点，但研究者在部分神经母细胞瘤患者中观察到了积极的信号。当放射免疫药物和其它治疗方案一起使用的时候，部分患者生存期显著超越了历史数据。 15位患者之中的7位在接受治疗后存活了13~17年，这15位患者的中位无进展生存期达到7.5年，中位总生存期达到11.1年，只有13%的患者出现了再次的脑部复发。历史上，这种患者几乎100%都会复发，中位生存期只有6个月。有趣的是，放射免疫药物剂量和生存期没有发现相关性，这提示或者低剂量放射免疫药物就足以产生较好的效果。