最新研究 | SurVaxM疫苗联合替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤IIa期临床试验结果积极( 二 )

文章图片
图1.从SurVaxM治疗开始测量的治疗患者的生存结果
PFS和OS密切相关（图2B）。当按肿瘤甲基化状态进行分层时， MGMT甲基化的肿瘤患者mPFS为17.9个月， mOS为41.4个月；未甲基化患者mPFS为7个月， mOS为16.5个月（图1A ， 2C ， 2D）。

文章图片
图2A-D.使用SurVaxM治疗的患者的PFS和OS
对于8名IDH1突变的患者， mPFS为15.5个月， mOS为41.4个月（图2E和2F）。当按年龄进行分层时，年龄小于65岁的患者， mPFS为14.8个月， OS为36个月；相比之下， 65岁以上患者的mPFS为6.7个月， mOS为15.8个月（图2G和2H）。

文章图片
图2E-H.使用SurVaxM治疗的患者的PFS和OS
疫苗诱发的细胞免疫
在体外用HLA-A*02限制性SurVaxMsurvivin多肽（SVN-1和SVN-2）刺激外周血单核细胞（PBMC），通过此测量至少携带一个HLA-A*02等位基因的38名患者的CD8+T细胞反应。 SVN-1刺激诱导了41.2%和50%的患者CD3+/CD8+亚群表达CD69和HLA-DR 。 SVN-2刺激下（单独或与SVN-1结合使用（SVN-1/2）），超过一半的患者的CD3+/CD8+亚群表达CD69或HLA-DR ，而阳性对照CEF多肽对CD69和HLA-DR的诱导百分比分别为16.2%和27% 。（表3）
表3.Surviving多肽刺激下CD8+T细胞的反应
SVN-2和SVN-1/2对CD69的诱导程度显著高于CEF（图3A）；SVN-1、SVN-2和SVN-1/2都可以产生对HLA-DR的显著诱导，而阳性对照CEF则不能（图3B）。 CEF对CD3+/CD8+细胞产生TNFα和IFNγ的诱导作用显著高于SVN-1、SVN-2和SVN-1/2的诱导作用（图3C和3D）。 SVN-2分别在30.3%和12.1%的患者中诱导TNFα和IFNγ的表达，而SVN-1/-2分别在27%和10.8%的患者中诱导TNFα和IFNγ的表达（表3）。

文章图片
图3A-D.CD8+T细胞对SurVaxM的反应
虽然检测到survivin多肽对T细胞的激活作用（图3A-3D），但T细胞反应与OS无关，在MGMT甲基化的患者中， SVN-1/-2刺激诱导的T细胞反应与OS呈正相关趋势，但在MGMT未甲基化的患者中则不然。（图3E-3G）

文章图片
图3E-G.CD69和HLA-DR表达、细胞因子分泌与生存的关系
E.所有患者F.MEMT甲基化患者G.MGMT未甲基化患者
体液免疫反应
通过酶联免疫吸附试验，测量患者血清抗survivin的抗体。与基线相比，所有时间点抗体滴度都有显著的增加，抗体反应可随着时间的推移维持（图4A）。 80%（47/59）的患者达到了大于1：10000的抗体滴度，而31%（18/59）的患者达到了大于1：100000的滴度。三名患者在接种疫苗前，抗体滴度已超过1：10,000（图4A）。较高的IgG水平（滴度大于30000）与OS显著相关（图4B和4C），并且在MGMT甲基化和未甲基化患者中都显示出正向趋势（图4B）。

文章图片
图4.使用SurVaxM治疗的患者的体液免疫反应
Discussion
SurVaxM本身是一种模拟抗原（一种编辑过的长的多抗原表位的survivin肽-孔雀石绿素结合物），它模拟了来自细胞不同区域的不同亚型survivin的一段保守氨基酸序列，可诱导产生survivin特异性T细胞反应和抗survivin抗体，这点已在临床前模型和临床研究中得到验证。然而尽管患者对SurVaxM同时产生了CD8+T细胞和抗体反应，但只有抗体反应与更长的PFS和OS有关，这表明细胞表面的survivin可能是一个重要的免疫治疗目标。
手术切除和放化疗可以缓解肿瘤负担，在此缓解期间，比起疾病过程中的后期时间点，免疫原可能诱导更有效的免疫反应。因此，为GBM患者引入免疫治疗干预的最佳时间可能是在放化疗后疾病负担减少的间隔期，鉴于此我们选择在放化疗和辅助化疗开始之间的空档开始进行疫苗接种。