安罗替尼在复发或转移性原发性恶性骨肿瘤中的疗效和安全性( 二 )

尚未有临床试验评估安罗替尼治疗复发或转移性原发性恶性骨肿瘤的表现。鉴于安罗替尼在软组织肉瘤和其他肿瘤类型中具有良好的抗肿瘤活性，我们假设安罗替尼可有效治疗复发或转移性原发性恶性骨肿瘤。
研究结果
患者
2018年9月1日至2019年4月30日期间，对49例患者进行了资格审查， 42例患者入选（图1）。中位年龄为28.0岁（IQR:18.0 ， 36.0）， 59.5%为男性。大多数患者被诊断为骨肉瘤（n=29；69.05%）或软骨肉瘤（n=9；21.43%）。 25例（59.52%）患者为IVA期， 15例（35.71%）为IVB期， 39例（92.86%）患者发生肺转移。所有患者均接受过辅助化疗， 7例（16.67%）患者接受过至少2线化疗。患者人口统计学和基线特征如表1所示。

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图1.研究流程

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表1.患者人口统计学和基线特征
疗效评估
安罗替尼给药方案为口服12mg/d 。每个周期用药2周，停药1周。中位随访时间为9.6个月（95%CI8.4-10.8）。数据截止日期为2020年1月1日。 28例（66.7%）患者发生PFS事件，中位PFS为5.3个月（95%CI3.5-8.4个月）， 3个月PFS率为71.27%（图2A）。骨肉瘤患者的中位PFS为4.8个月（95%CI3.5-7.1个月）， 3个月PFS率为75.86%（图2B）。软骨肉瘤患者的中位PFS为2.8个月[95%CI1.3个月-未达到（NR）] ， 3个月PFS率为44.44%（图2C）。尤文肉瘤/原始神经外胚层肿瘤（PNET）患者只有3例入组， PFS分别为8.3、8.4和11.1个月。 14例（28.6%）患者发生OS事件，中位OS为11.4个月（95%CI10.1个月-NR）（图2D）。骨肉瘤患者中位OS未达到（95%CI ， NR ， NR），软骨肉瘤患者中位OS为11.4个月（95%CI1.8-21.1个月）。

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图2.（A）意向治疗（ITT）人群（B）骨肉瘤患者（C）软骨肉瘤患者PFSKaplan-Meier曲线；（D）ITT人群OSKaplan-Meier曲线
没有患者达到CR 。值得注意的是， 4例患者，包括2例骨肉瘤患者，达到PR（图3）。总体人群共有4例患者获得缓解， ORR为9.52% 。骨肉瘤患者中有2例达到PR ， ORR为6.90% 。此外， 29例患者SD ，总体人群DCR为78.57% 。骨肉瘤患者DCR为75.86% 。 3例尤文肉瘤/PNET患者中， 2例达到PR ， 1例达到SD ， ORR为66.67% ， DCR为100%（表2）。

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图3.安罗替尼治疗后靶病变直径总和最佳百分比变化瀑布图，根据RECIST1.1版

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表2.各肿瘤类型总体最佳疗效
安全性
中位治疗周期为7（范围2-22）。 7例（16.67%）患者剂量从12mg/d降至10mg/d 。其中1例患者仍无法耐受剂量降低的安罗替尼，最终因AE而永久停止治疗。 20例患者因PD停止治疗。数据截止时， 10例患者仍在接受安罗替尼治疗。所有（100%）患者至少出现一种AE（表3）。最常见的AEs是高血压（66.67%）、甲状腺功能减退症（54.76%）、掌跖红斑综合征（40.48%）、蛋白尿（40.48%）和腹泻（40.48%）。 23例（54.76%）患者出现3级及以上AEs ，包括高血压（19.05%）、高甘油三酯血症（9.52%）和掌跖脓疱病（7.14%）。此外， 15例（35.71%）患者出现严重AEs（SAEs），其中7例（16.67%）与治疗相关。 4例（9.52%）死亡，脑转移、呼吸困难、胸腔积液和猝死各1例，均与治疗无关。

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表3.不良事件（AEs）
讨论
本研究表明，安罗替尼用作复发性或转移性原发性恶性骨肿瘤的二线或以上治疗方案，表现出良好的抗肿瘤活性。据报道，缺乏靶向治疗方案的难治性或转移性骨肉瘤患者的4个月PFS率为12% 。在本研究中，接受过多线治疗的晚期骨肉瘤患者经安罗替尼治疗， 3个月PFS率为75.86% ，中位PFS为4.8个月，达到研究的主要终点。 PFS与II期试验中接受瑞戈非尼（3.6个月， 95%CI2.0-7.6个月）和索拉非尼（4个月， 95%CI2-5个月）晚期骨肉瘤患者相当。接受索拉非尼治疗的晚期骨肉瘤患者4个月PFS率为46% ，而接受安罗替尼治疗的晚期骨肉瘤患者3个月PFS率为75.86% ，较为显著。尽管与化疗相比，安罗替尼带来PFS显著改善，瑞戈非尼和索拉非尼治疗后PFS也得到改善（程度稍低），但接受这三种药物治疗的患者ORR仍然较低（接受安罗替尼、索拉非尼和瑞戈非尼治疗的患者ORR分别为6.89%、14%和13.6%），表明MKI单药治疗后肿瘤缓解有限，需要进行联合治疗（如联合化疗）。