安罗替尼在复发或转移性原发性恶性骨肿瘤中的疗效和安全性( 三 )

在本试验中，接受安罗替尼治疗的晚期骨肉瘤患者DCR为75.86% ，而先前研究中接受索拉非尼治疗的患者DCR为49% 。本研究中所有患者术后均接受了辅助化疗，而瑞戈非尼II期试验为50% 。在一项难治性或转移性软组织肉瘤II期研究中，接受安罗替尼治疗的患者中位PFS为5.6个月， ORR为13%（95%CI ， 7.6-17）， DCR为74%（95%CI ， 66-80）。具体而言，脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤患者的中位PFS分别为5.6个月和11个月， ORR均为7.7% 。相比之下，在REGOSARC试验中，接受瑞戈非尼治疗的脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤患者的中位PFS分别为1.1和3.7个月，没有患者达到CR或PR ，而接受索拉非尼治疗的晚期软组织肉瘤患者中位PFS为4.2个月（脂肪肉瘤为4.9个月）， ORR为14.5% ， DCR为47.4% 。尽管不能直接比较不同的研究，但这些发现表明，与瑞戈非尼和索拉非尼相比，接受安罗替尼治疗的骨肉瘤和软组织肉瘤患者DCR更高。不过，需要进行随机研究来验证安罗替尼优于其他MKIs 。
尽管免疫单药治疗尚未在骨肉瘤中显示出疗效，但免疫治疗联合抗血管生成MKI治疗似乎能带来获益。一项II期试验纳入了化疗后进展的晚期骨肉瘤患者，经阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（抗PD-1人源化IgG4κ单克隆抗体）治疗，中位PFS为6.2个月（95%CI4.0-6.9个月），显著长于阿帕替尼的4个月。识别可能获益于免疫治疗（如PD-L1等生物标志物）或抗血管生成MKI治疗的骨肉瘤患者，或可进一步延长生存期。
由于缺乏有效的治疗方案，难治性或复发性骨肉瘤患者生存状况较差。独特的骨微环境也使免疫疗法基本无效。此外，骨肉瘤缺乏可靶向治疗的高频基因突变，针对单个靶点的小分子或治疗性抗体可能无法带来临床获益。复发性转移性原发性恶性骨肿瘤的特征提示，该患者群体需要使用多靶点抑制剂，如安罗替尼或瑞戈非尼，或具有多种作用机制的联合用药方案。本试验中，接受安罗替尼治疗的骨肉瘤患者中位PFS为4.83个月（95%CI3.48-7.13），与其他类似药物相比，疗效较佳（中位PFS：阿帕替尼， 4.5个月；仑伐替尼， 3.4个月；瑞戈非尼， 3.6个月）。
复发或转移性尤文肉瘤经目前最佳治疗方案（包括手术切除和放化疗）治疗后，预后仍较差。 SARC024试验中没有（0/13）尤文肉瘤患者获益于瑞戈非尼治疗。本研究中， 3例尤文肉瘤/PNET患者中，有2例达到PR ， 1例达到SD ，提示应进一步探索安罗替尼作为单一疗法或与其他药物联用治疗尤文肉瘤的表现。安罗替尼在尤文肉瘤/PNET患者中的疗效与安罗替尼联合伊立替康在复发或难治性不可切除尤文肉瘤中的疗效相当。一小部分尤文肉瘤患者对化疗耐药，安罗替尼或可有效治疗这部分患者。
#****#3本试验中， 3级及以上甘油三酯偏高和高甘油三酯血症的发生率较高（11.9%）。这与先前安罗替尼治疗难治性实体瘤和难治性转移性软组织肉瘤的研究一致。本试验中3级及以上高血压的发生率（19.05%）高于116例难治性转移性软组织肉瘤患者II期研究（4.2%）和35例难治性实体瘤I期研究（10%）。 3级及以上掌跖脓疱病的发生率（7.14%）与既往研究一致。值得注意的是，未发生与治疗相关的血液毒性或出血事件。接受索拉非尼治疗的骨肉瘤患者报告了3级贫血（6%）、白细胞减少症（3%）和出血（3%）。瑞戈非尼研究中血液毒性发生率较高，包括1级贫血（24%）、淋巴细胞减少症（14%）和血小板减少症（10%）。此外，接受瑞戈非尼治疗的骨肉瘤患者3级低磷血症和低钾血症发生率均为7% 。本试验没有出现新的安全问题。总之，本试验中安罗替尼的毒性与先前其他临床研究报告的一致，似乎优于其他口服抗VEGFRTKIs 。