试验|《肿瘤学年鉴》：HER2+伴脑转移乳腺癌患者迎来曙光进展|年鉴|生存率|研究|患者

据统计，大约20-25%的乳腺癌过表达人类表皮生长因子受体2（HER2）[1] ，其中高达 50%的HER2+转移性乳腺癌患者会发生脑转移[2] 。
近年来，虽然HER2靶向治疗取得了一定的进展，但是由于大分子药物（如单克隆抗体）不容易穿透血脑屏障，脑转移患者的预后仍然很差，所以研发能成功穿透血脑屏障的抗HER2药物迫在眉睫。
近日，由米兰大学Giuseppe Curigliano教授领衔的研究团队，在 Annals of Oncology 上发表了重要研究成果。
他们发现小分子酪氨酸激酶抑制剂 Tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨可显著降低HER2+转移性乳腺癌患者的肿瘤进展或死亡风险，可使中位OS提高5.5个月，死亡风险降低27% ，中位PFS提高2.7个月，进展风险降低43% ，且Tucatinib联合用药耐受性良好[3] 。
由此观之， Tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨将是HER2+转移性乳腺癌治疗领域的重要治疗选择。

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我们都知道，目前治疗HER2+转移性乳腺癌的一线标准方案是紫杉烷类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，二线治疗方案为恩美曲妥珠单抗（T-DM1）[4] 。在恩美曲妥珠单抗治疗期间进展后，没有单一方案被视为标准治疗方案。
虽然目前常用的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在转移性乳腺癌患者的治疗中疗效尚可，却易伤及无辜，导致腹泻和皮肤毒性等不良反应发病率高。
Tucatinib对HER2受体具有高度选择性，对其他HER家族受体（包括EGFR）的抑制作用小。在前期1b期研究中，Tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2+转移性乳腺癌患者（包括脑转移患者）显示出良好的抗肿瘤活性，且毒性也较低[5] 。
为了进一步了解Tucatinib的效果， 2016年2月，由Eric P. Winer博士等开展了一项Tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2+转移性乳腺癌的大型III期临床试验（ HER2CLMB试验）。
在2016年2月23日至2019年5月3日之间，共有来自15个国家和地区的612名患者参与了HER2CLIMB试验的临床研究，所有患者年满18周岁，均为HER2+转移性乳腺癌患者（包括经治疗的稳定性和未治疗的进行性脑转移患者）。在这612名患者中，48%在基线检查时有脑转移，曾接受过中位数为4次的治疗[6] 。
其中， 410例患者接受Tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨的治疗， 202例患者接受安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨的治疗。这个研究的主要终点是前480例随机化患者的无进展生存期（PFS），次要终点是在总人群中评估患者的OS率、PFS率、客观缓解率和安全性。

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患者随机分配流程图
在初步分析后（中位随访14个月），患者被揭盲，并允许从安慰剂组转到Tucatinib组。从最后一名随机患者开始大约2年后，对OS、PFS（由研究者评估）和安全性进行分析。
从2020年发布的初步分析数据来看，Tucatinib与曲妥珠单抗和卡培他滨联合应用，可显著改善HER2+转移性乳腺癌患者的总体生存率（OS）和无进展生存率（PFS）[6] 。
这一次， Giuseppe Curigliano教授等报告了HER2CLIMB试验初步分析后继续随访15.6个月的总生存期（OS）、最终疗效和安全性结果。
截止到2021年2月8日，共有169名患者继续在接受随访，其中Tucatinib组119名，安慰剂组50名。 36名患者仍在接受研究治疗，其中Tucatinib组35名，安慰剂组1名。在初步分析结束后有26名安慰剂组患者改为接受Tucatinib治疗，试验结束时，有9名患者仍在Tucatinib组。