Ucp|《自然》子刊：让白色脂肪“弃暗投明”的关键找到了！科学家首次发现，线粒体蛋白OPA1能促进白色脂肪细胞自主褐化丨科学大发现代谢|脂肪|科学|白色|线粒体

脂肪组织代谢障碍与世界上流行的许多疾病相关，比如肥胖症、2型糖尿病、心血管疾病，还有某些肿瘤。作为内分泌系统的重要组成部分，脂肪组织能分泌许多关键激素，它的功能障碍也影响着远处的细胞和组织【1】。
在哺乳动物中，白色脂肪组织（WAT）储存能量，而棕色脂肪组织（BAT）通过解偶联蛋白1（Ucp1）介导的产热作用，将能量转化为热量。对于成年人来说，棕色脂肪可以抵抗肥胖和糖尿病。由于在人体中， BAT是稀缺的，科学家们就想到了将白色脂肪“褐化” ，这成为了解决肥胖症和代谢疾病的一种可能的治疗策略。
线粒体是参与脂肪代谢的一个关键细胞器，在褐色脂肪能量消耗中起关键作用。电子传递链活性、脂肪酸氧化（FAO）缺陷、线粒体形态异常都与肥胖和代谢疾病有关，而线粒体内膜的线粒体融合蛋白OPA1在脂肪组织的作用尚不清楚【2】。
12月6日，来自意大利帕多瓦大学生物系的Luca Scorrano领衔团队在著名期刊《自然·代谢》发表重要研究成果。他们发现线粒体内膜的OPA1蛋白能促进脂肪细胞自主进行褐化，且这种促进作用是通过影响尿素循环产生的【3】。

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▲ 论文首页截图
在过去的工作中，研究人员通过遗传分析，发现在肥胖的发展中脂肪组织出现线粒体功能障碍【4】。然而，线粒体功能障碍是一个很广泛的概念，并不能仅由此就给体型偏瘦者与肥胖症患者脂肪组织的差异下定论。虽然一些研究发现了线粒体在脂肪组织中的重要性，但是并没有确切表明线粒体在肥胖中发挥了怎样的作用。
由于肥胖是由多种遗传因素和环境因素共同决定的， Luca Scorrano团队将同卵双胞胎作为研究对象，采取统一的方法测定肥胖症患者线粒体蛋白水平，来探究肥胖与脂肪组织OPA1表达的联系。他们研究了体重指数不一致的同卵双胞胎，观察调控线粒体形态学的关键因子是否存在差异，发现在体重较重双胞胎的皮下脂肪组织中， OPA1表达明显下调。
为了了解脂肪组织OPA1水平对脂肪组织的代谢有何影响，他们通过靶向转基因（ Opa1 tg ）产生轻度OPA1过表达的小鼠模型，并分析其脂肪组织的代谢。他们发现，与WT小鼠相比，Opa1 tg 小鼠的皮下脂肪组织（SAT）、内脏脂肪组织（VAT）的大小和重量显著降低，脂肪细胞的大小也减小了； Opa1 tg 小鼠的糖耐量增高、胰岛素敏感性增加，且这种现象在高脂饮食喂养（HFD）小鼠中也能观察到。

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▲ WT和 Opa1 tg 小鼠脂肪组织的大小、重量和 H&E染色
那么是什么导致了 Opa1 tg 小鼠脂肪组织代谢的改变呢？
Luca Scorrano团队认为这归因于WAT的改变。他们观察到， HFD的 Opa1 tg 小鼠皮下脂肪中Ucp1的表达高于同窝WT小鼠；而Ucp1是介导BAT产热的关键蛋白，这表明 OPA1可能促进WAT褐化。
更深入的研究发现，与内脏脂肪组织相比，皮下脂肪组织中棕色脂肪组织标记基因和OPA1的表达更多；暴露于寒冷环境的小鼠皮下脂肪组织中检测到Ucp1的转录，且 Opa1 tg 中Ucp1的转录量比WT小鼠增加了28倍。这些发现进一步表明 OPA1促进WAT褐化，且OPA1水平与WAT褐化呈正相关。

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▲ WT和 Opa1 tg 小鼠在室温或冷暴露下的免疫印迹和 Ucp1转录量倍数变化