代谢|《细胞·代谢》：糖尿病研究获重大进展！胰岛素诞生百年之后，科学家首次发现第二条降糖通路，将有助于糖尿病新疗法丨科学大发现( 二 ) 细胞|通路|脂肪|胰岛素|研究

正如开头所提，胰岛素作用于脂肪细胞后，是通过激活PDE3B来抑制脂肪分解，启动降血糖信号通路的。于是，研究者们就拿PDE3B试试水，看看这两种激素在抑制脂肪分解的方式上是否一致。
谁想到， FGF1与胰岛素的降血糖机制竟在这里分道扬镳。
体外实验中，当在3T3-L1脂肪细胞系中抑制PDE3B的表达时， FGF1抑制脂肪分解的作用并没有受到影响。相比之下，不管是在3T3-L1脂肪细胞系、还是在小鼠或人类脂肪组织中抑制PED4的表达时， FGF1抑制脂肪分解的作用都被阻断。
体内实验结果也与之相符。研究者们先是给小鼠灌胃PDE4抑制剂， 1小时后再注射FGF1 。对这些小鼠脂肪组织的分析表明， FGF1抑制脂肪分解的能力被抑制。

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体内体外实验结果都表明， PDE4表达被抑制时， FGF1就不行了
进一步研究表明， FGF1作用于脂肪细胞中的FGFR1后，通过PI3K通路激活PDE4 ，而激活的PDE4会通过cAMP/PKA通路抑制脂肪分解。其中，在PDE4的几种亚型中，PDE4D3是抑制脂肪分解最高效的亚型。
也就是说， FGF1和胰岛素分别走了两条截然不同的路——FGF1/PDE4和胰岛素/PDE3B通路，但其道路终点都是抑制脂肪分解、降血糖。
这让 Evans和他的同事们眼前一亮。
一直以来， FGF1被当作胰岛素的增敏剂[4] ，能够增强人体内胰岛素敏感性，促进胰岛素充分利用。然而，FGF1/PDE4通路的出现意味着，在降血糖通路中， FGF1和胰岛素不是“串联” ，而是“并联” 。
为了更加确认这一结论，研究者们找来胰岛素抵抗的肥胖小鼠（C57/B6 ，通过高脂饮食获得）。
之前大量研究表明， FGF1能够起到胰岛素增敏剂的作用，有效降低胰岛素抵抗的肥胖小鼠的血糖[6] 。然而这次，给这些小鼠灌胃PDE4抑制剂后，结果发现小鼠的血糖、血清中游离脂肪酸以及胰岛素水平都出现短暂且明显的提升。即使体外注射FGF1也无力回天，FGF1丧失了降血糖的能力。

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A、B：服用PDE4抑制剂后，小鼠的血糖、FFA水平上升；C：FGF1也不管用了
另外，Evans和他的同事们还给胰岛素抵抗的肥胖小鼠灌胃PDE3B抑制剂，发现抑制PDE3B表达确实无法影响FGF1调节血糖水平的能力。
由此可以得出，虽然从效果上来看， FGF1和胰岛素都是通过抑制脂肪分解→限制HGP产生→降血糖的。但从分子水平上来看， FGF1和胰岛素以两条相互独立的通路来抑制脂肪分解，启动降血糖信号通路。对于胰岛素抵抗的小鼠来说， FGF1与胰岛素之间不是“促进”作用，而是“互补”作用。
随后，研究者们对FGF1/PDE4通路调节脂肪分解的机制进行了完善。结果表明， S44 位点的特异性磷酸化是 FGF1/ PDE4通路调控脂肪分解所必需的。

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FGF1与胰岛素降血糖的通路属于并行关系
总体来说，长期以来，胰岛素是已知的体内唯一一种抑制脂肪分解、降血糖的激素。存在于人体脂肪组织的FGF1虽然早已被证明具有与胰岛素相似的效果，但这次 Evans和他的同事们发现，FGF1是以一条独立于胰岛素的机制来抑制脂肪分解的！
FGF1在作用于脂肪细胞上的FGFR1后，激活PDE4 ，从而调控脂肪分解，这与胰岛素/PDE3B通路相互独立。抑制脂肪分解后，血清中游离脂肪酸水平下降，限制肝葡萄糖的产生，进而降低血糖水平。