晶体|Randall斑与草酸钙结石形成：对免疫和炎症的作用(13) 肾脏|plaque|免疫|炎症|CaOx|斑块

在另一项研究中，研究人员显微镜检查了12名MSK患者和9名特发性结石形成者的肾脏。所有 MSK 患者的集合管中都有结石，但只有三名患者有附着在上皮下斑块上生长的结石。值得注意的是，在所有检查的患者中， Randall的斑块及其前体在髓袢Henle环的细支的基底膜中都可以检测到。 RUNX2 和 Osterix 可以在 12 名 MSK 患者中的 10 名中检测到，并且这种表达仅限于间质细胞，并且在肾小管上皮细胞中未观察到。然而，研究人员指出，只能在34个对骨基因表达呈阳性的间质组织中的1个区域中检测到间质矿物质沉积。
此外，尽管 Randall 斑块无处不在，但在特发性 CaOx 结石患者的组织切片中，无法检测到 RUNX2 和 Osterix。研究人员认为，成骨在结石形成中没有作用，但成骨转录因子的上调，可能并不总是导致CaP的沉积，因为矿化受到高度调节。在这种情况下可能阻止矿化的其他因素包括ALP的下调和矿化抑制剂（如骨桥蛋白和MGP）的上调。此外，特发性 CaOx 结石患者的间质细胞中成骨因子的表达可能是短暂的和/或低于免疫组织化学检测的限值。
周细胞可以分化成成骨细胞— 在培养物中，周细胞产生细胞外基质成分，如胶原蛋白1 ，骨桥蛋白， MGP和骨钙素。因此，肾直小血管周围的周细胞可能与肾脏钙化有关。在高草酸大鼠中， MGP在管周内皮细胞中的表达增加。 MGP表达在暴露于体外诱导氧化应激的致动脉粥样硬化刺激的内皮细胞中也增强。
存在于肾小管周围毛细血管内皮细胞中的小孔被薄隔膜覆盖，这有利于毛细血管和相邻肾小管之间的分子交换。当这些细胞与内皮细胞共培养时，暴露于草酸盐的肾上皮细胞的凋亡率增加，表明内皮细胞可能会加剧草酸盐诱导的毒性；用抗氧化剂预处理上皮细胞可减少细胞死亡。通过将人肾近端小管上皮细胞暴露于成骨培养基，也可以诱导 CaP 沉积。这些细胞聚集形成结节，其特点是存在凋亡细胞和晶体沉积，并表达成骨标志物如RUNX2、骨连接蛋白、骨桥蛋白和ALP 。然而，尽管证明了肾细胞的成骨潜力，但这些体外发现与 Randall 斑块形成的相关性尚不清楚。
结论
实验证据表明，兰德尔斑块和特发性结石的形成不仅仅是肾小管中物质过饱和度诱导钙化的结果。相反，结石形成可能是一个多步骤过程，其中尿液物质过饱和度具有重要作用（图5）。一种假设是，可能由尿液环境变化引发的肾脏免疫反应具有核心作用。尿液中的成石物质变化，如高钙尿症、高草酸尿症、低枸橼酸尿症和高磷尿，产生肾小管腔内CaOx和/或CaP晶体，可诱导炎症和成骨变化。因此，肾小管上皮细胞以及肾小管内皮细胞和/或周细胞产生炎症分子和/或矿化调节剂。此外，具有成骨特性的转化细胞将膜结合的囊泡释放到基底膜中，其中产生生物磷灰石晶体。这些针状晶体可能会穿过封闭膜，然后推入基底膜，允许矿化随着来自受损上皮细胞的细胞降解产物，以及胶原蛋白和其他间质纤维的参与而进行。
在动物模型中，巨噬细胞包围间质晶体，并最终消除晶体。然而，在人类中，斑块继续生长时，尽管存在大型结晶沉积物，但巨噬细胞活性是适度的。在特发性结石患者中，观察到的这种最小的巨噬细胞介导的晶体消除活性表明，要么是晶体无法吸引巨噬细胞，要么是要将晶体极化为能够被有效吞噬作用的表型。在血管和瓣膜钙化中也描述了类似的现象，其中钙化区域周围的巨噬细胞显示出较低的矿物质吸收能力。