晶体|Randall斑与草酸钙结石形成：对免疫和炎症的作用(11) 肾脏|plaque|免疫|炎症|CaOx|斑块

其他研究也检测了巨噬细胞极化在CaOx晶体沉积中的作用。 Sirtuin 3（由SIRT3编码）是一种线粒体NAD依赖性脱乙酰酶，参与呼吸和活性氧生成的减少。在乙醛酸诱导的高草酸尿小鼠模型中， Sirt3的过度表达降低了叉头盒蛋白O1（FOXO1）的乙酰化，这增加了巨噬细胞向抗炎表型的极化，抑制了炎症，减少了CaOx晶体沉积。结石形成者的外周血单核细胞也表达了显著较低水平的sirtuin 3和较高水平的乙酰化FOXO1 。另一项研究使用了transwell培养系统，并表明人类肾小管上皮细胞暴露于CaOx诱导巨噬细胞向肾细胞迁移，并促进其向炎症表型的分化。相比之下，这些肾小管细胞中雄激素受体的敲除导致向抗炎表型分化。雄激素受体通过增加microRNA miR-185-5p的表达间接调节M2极化因子CSF1 ， microRNA miR-185-5p是一种负性调节CSF1翻译的非编码小RNA 。 ASC-J9（一种增强雄激素受体降解的药物）治疗高草酸尿症大鼠，可促进M2极化，减少肾脏中的晶体沉积129 。这种药物可能在临床上有助于减少肾脏中CaOx晶体的沉积。
吞噬晶体作用
在高草酸大鼠和小鼠体内形成的许多管内 CaOx 晶体最终会消失，这表明它们的肾脏能够消除这些晶体。在注射乙醛酸 131 的 C57BL/6 N 小鼠中，肾小管内晶体沉积物的数量在第 6 天达到峰值，到第 15 天检测不到。 5 天大的高钙尿症 Npt2a-/- 小鼠的肾脏中也有大量的肾小管内 CaP 晶体但它们的数量在 5 个月后减少，剩余的晶体位于间质中。间质晶体沉积与炎性细胞（包括单核细胞）的流入和巨细胞的形成有关。巨噬细胞和肾上皮细胞均已显示在体外吞噬和降解晶体，这一过程不仅可以解释晶体清除，而且还有助于在管内晶体形成后形成间质沉积物。一种假设提出，上皮细胞在管腔侧内吞管状晶体并将它们外吞到基底侧，将管腔内晶体转化为间质沉积物。人类单核细胞在体外极化为抗炎表型， CFS1 内化和分解 CaOx 晶体和结石碎片。这种吞噬活性是网格蛋白介导的，并且可以通过向培养物中添加 IL-4 来增强。相比之下，与用 IL-4 培养的单核细胞相比，通过暴露于 GM-CSF 而极化为炎症表型的单核细胞降解结石碎片的能力较差。在一项体外极化人类单核细胞的研究中， M2 巨噬细胞吞噬体迅速酸化至 pH 4.5 ，而 M1 巨噬细胞在中性和碱性 pH135 之间振荡。 M1 巨噬细胞缺乏酸化与高水平的 NADPH 氧化酶亚基 gp91 和 p22phox、消耗 H+ 离子的超氧化物的产生以及持续的 NADPH 氧化酶活性有关，这延迟了吞噬体-溶酶体的融合。因此，响应 CaOx 的 NADPH 氧化酶上调可能会损害吞噬体的酸化和降解。重要的是，未能降解吞噬体内容物会导致渗漏、ROS 产生、炎症和细胞死亡。
晶体成核和基质囊泡
血管钙化涉及膜结合基质囊泡或外泌体的释放，它们由成骨血管平滑肌细胞、周细胞和肌成纤维细胞产生，或源自这些细胞的凋亡小体，以及淋巴细胞和巨噬细胞的凋亡小体。膜囊泡可以在体外促进 CaOx 晶体成核，并且鉴于肾脏中的成石条件诱导脂质膜发生实质性变化，这些改变的膜脂可能促进 CaOx 晶体的成核。结石形成者肾乳头的超微结构检查显示存在与肾小管基底膜相关的膜结合囊泡和原发性兰德尔斑块的球形 CaP 沉积物。这些囊泡含有针状磷灰石晶体（图 2），兰德尔斑块的球形亚基可能代表钙化囊泡。 CaP 的管内晶体也与膜状囊泡相关。同样， CaOx 晶体和结石的有机基质包含膜结合的囊泡，以及细胞降解的膜产物，其中包含脂质和蛋白质（框 1）。脂质，特别是膜脂质，也可以从人尿中回收，从尿液中分离的外泌体富含膜磷脂，例如磷脂酰丝氨酸、磷脂酰胆碱、鞘磷脂和胆固醇。