晶体|Randall斑与草酸钙结石形成：对免疫和炎症的作用( 九 ) 肾脏|plaque|免疫|炎症|CaOx|斑块

ROS和炎症的产生似乎是结石形成和合并症的共同特征.对从特发性复发性钙结石男性患者和健康对照组（年龄和性别匹配）获得的临床数据的分析表明，抗氧化缺陷在结石形成者中很常见，并且由于细胞氧化损伤，可能是结石形成的触发因素。 91.在1988-1994年国家健康和营养检查调查的参与者中，抗氧化剂α-胡萝卜素， β-胡萝卜素和β-隐黄质的血清水平较低，与没有结石疾病的参与者相比，自我报告的肾结石病史。在血清中β-胡萝卜素和β-隐黄质水平最高的参与者中，肾结石的患病率较低。
炎症和矿化调节剂在高草酸尿症和 CaOx 肾结石的动物模型中，与基线水平或对照相比，几种矿化调节剂的表达增加，包括骨桥蛋白 86、α-胰蛋白酶间抑制剂、α-1 微球蛋白 93、钙颗粒蛋白、硫酸肝素和 MGP 。这种表达的增加主要在肾小管中观察到——骨桥蛋白的表达主要局限于有晶体的小管——但在与 Henle 环相邻的管周内皮中检测到 MGP 表达。 NF-κB、肾损伤分子 1 (KIM1；也称为 HAVcr1)、增殖细胞核抗原 (PCNA) 和 CD44 的表达也增加，表明肾脏损伤和炎症。许多这些分子的尿排泄也增加。同样，肾上皮细胞在体外暴露于 CaOx 晶体会诱导编码转录激活因子、细胞外基质调节因子、生长因子和促炎和抗炎分子的基因表达，例如骨桥蛋白、CC-趋化因子配体 2 (CCL2)、前列腺素E2 (PGE2) ， α-胰蛋白酶间抑制剂的组分，例如α-胰蛋白酶间抑制剂轻链（从蛋白质 AMBP 中切割下来；也称为 bikunin）、α-1 微球蛋白、CD44、钙颗粒蛋白、硫酸肝素、骨连接蛋白（也称为 SPARC）、纤连蛋白和 MGP86、95、96、97 。许多这些上调的大分子不仅是结晶的调节剂（表 3、图 4 和 5），而且也是炎症和纤维化的组成部分。
图 5：提出的 Randall 斑块形成模型。

文章图片

a|高草酸尿、高钙尿和低环骨酸尿是肾结石发病机制的危险因素，可导致上皮细胞损伤。 b|这些矿物质和其他因素的水平，如pH和水合作用，促进腔内晶体的形成。 c|晶体可以通过尿液流排泄，但如果它们被保留并附着在上皮细胞上，它们可以通过物理接触，毒性和受体激活引起损伤。这些过程可能促进上皮细胞的成骨变化，并诱导可以调节炎症和矿化的分子的产生，例如CC-趋化因子配体2 ，骨桥蛋白， α间胰蛋白酶抑制剂，纤连蛋白和基质Gla蛋白。 d|附着的晶体可以被内细胞化到间质间隙中，在那里它们与组织巨噬细胞（肾脏驻留或从循环中招募）接触，这些巨噬细胞响应于上皮细胞损伤和细胞因子产生而被激活。 e|抗炎巨噬细胞通过溶酶体处理吞噬并破坏晶体。 f|然而，长期暴露于晶体可能会使巨噬细胞偏向促炎表型。此外，从循环中招募的巨噬细胞响应细胞损伤和炎症细胞因子的产生可能采用促炎表型。促炎巨噬细胞的增加伴随着抗炎巨噬细胞的减少将进一步维持炎症微环境，这将促进晶体成核和粘附在自我延续的循环中。 g|促炎巨噬细胞和上皮细胞产生的钙化囊泡以及伴随的炎症促进胶原沉积（h）和矿化（i），从而导致Randall斑块的形成。 CaOx ，草酸钙。
矿化调节剂，如 MGP、焦磷酸盐、骨桥蛋白和胎球蛋白 A ，也抑制血管平滑肌细胞矿化。 MGP 主要是血管钙化的抑制剂和 BMP2 活性的调节剂，但是，虽然它首先从骨骼中分离出来，但大鼠肾脏中的 MGP mRNA 表达是骨骼中的五倍。在 Mgp-/- 小鼠中，动脉钙化以无定形 CaP 开始，转化为磷酸八钙，最终转化为羟基磷灰石和碳酸盐磷灰石。 MGP 可能参与肾脏的类似过程。日本和中国患者的 CaOx 肾结石病与 MGP 多态性有关，并且肾小管细胞体外暴露于高浓度钙会抑制 MGP 表达并促进钙化。主要由肝脏合成的血清蛋白胎球蛋白 A（由 AHSG 编码）对 CaP 具有高亲和力，因此特别富含矿化组织和软组织钙化。胎球蛋白 A 在体外抑制羟基磷灰石沉淀， Ahsg 敲除小鼠出现广泛的软组织钙化。在人类中，接受透析的患者的血清胎球蛋白 A 水平低于没有尿毒症的个体，并且胎球蛋白 A 缺乏与肾衰竭患者的心血管钙化和主动脉僵硬有关。肾结石患者的尿液、肾脏和血清中的胎球蛋白 A 水平也低于健康对照组。相比之下，富含胎球蛋白 A 和 MGP 的外泌体从健康个体的血管壁中释放出来，并可能在预防钙化中发挥作用。血清胎球蛋白 A 与钙和磷酸盐结合形成矿物质-蛋白质复合物——钙蛋白颗粒——降低 CaP 过饱和，从而抑制磷灰石晶体的形成。因此，这些颗粒可能参与矿物质运输和血管钙化。