晶体|Randall斑与草酸钙结石形成：对免疫和炎症的作用( 三 ) 肾脏|plaque|免疫|炎症|CaOx|斑块

高钙尿和斑块形成
对结石形成剂肾脏的详细内窥镜检查表明，兰德尔斑块起源于Henle环的基底膜，钙排泄在斑块发展中起核心作用3 。根据这些研究，兰德尔斑块的乳头表面覆盖程度与尿钙呈正相关，与尿量和pH值呈负相关。一种假设是，近端肾小管中钙重吸收的减少会增加髓袢升支粗段（TALL）中的钙浓度，并导致向间质的重吸收增加;这些作用被认为会增加上升的细支附近的过饱和度并促进斑块的形成。在一项研究中，研究人员连续切片了从结石患者中收集的肾活检样本，并对其进行了水通道蛋白（髓袢降支细段的标志物）和肾脏特异性氯化物通道蛋白 ClC - Ka （髓袢升支粗段的标志物）的染色。斑块与ClC-Ka共定位，但不是水通道蛋白，支持斑块在升支细段周围形成的假设。
高钙尿症理论将斑块的形成解释为纯粹的化学反应，而不考虑生物因素，例如对高钙尿症，高草酸尿症或低枸橼酸尿症的细胞反应，或矿化调节剂的作用。然而，动物模型中的研究表明，孤立地，高草酸尿和高钙尿都会导致肾小管内中集合管内形成而不是间质沉积（表 1）。在一些模型中，管内晶体沉积物可以进入间质，但最终被消除。实验性高草酸尿产生的是CaOx晶体管腔内沉积物，而高钙尿产生管内 CaP 沉积物。在实验模型中，晶体总是与膜状囊泡和碎片一起存在。例如，雌性断奶大鼠在标准AIN-76饮食中变得高钙尿化，并在肾小管腔中产生CaP ，与肾小管上皮刷边缘富含钙的囊泡萌芽有关。向大鼠施用维生素D也会导致高钙尿和CaP的管腔内沉积，而高草酸尿和CaOx的管腔内沉积可以通过除维生素D外的乙二醇来诱导。对这些动物的肾进行光学显微镜检查显示 CaOx 晶体沉积，尖端结垢和组织损伤。然而，没有观察到间质结晶沉积物。在黑腹果蝇中诱导的结晶也会产生管内晶体沉积物。例如，果蝇中黄嘌呤脱氢酶的缺乏，导致黄嘌呤沉积在马尔皮吉安小管中。这些沉积物还含有羟基磷灰石，其形态学上与人类兰德尔斑块中看到的相似。将乙二醇喂食果蝇，也会导致CaOx晶体的管内形成。这些发现证明了模型（果蝇和哺乳动物）之间发病机制的保守性，尽管肾脏生理学存在相当大的差异。
表1 肾脏中磷酸钙晶体沉积
所选基因的实验消融，结合高钙尿或高草酸尿的诱导，除了动物模型中的管内晶体外，还可以诱导间质沉积物的形成。 Na依赖性磷酸盐转运蛋白2 A（由NPT2编码;也称为SLC34A1）在近端肾小管上皮膜的腔表面表达，在近端肾小管中磷酸盐的重吸收中起着至关重要的作用。 Npt2+?/?小鼠为高钙和高磷尿性，并形成结晶不良的生物磷灰石的管内和间质沉积物（表 1）。这些沉积物可以在Npt2中检测到?/?小鼠年龄范围广泛（5天至12个月），但间质沉积物的数量随着年龄的增长而增加，其中大多数在5个月大后出现。 Npt2?/? 小鼠的管内沉积物由“针状”或“板状”富含基质的 CaP 晶体（100-111 nm 长）组成，它们以直径约 5 μm 的球形单位同心排列，或者位于在管腔中游离或合并形成大的结晶核，有时可能大到足以阻塞肾小管并破坏肾小管上皮。结晶核在管腔内形成，但由于上皮损伤，最终在间质内发现。虽然这些结晶不良的CaP沉积物起源于皮质管腔，但它们在超微结构上与人类Randall斑块非常相似，其特征还在于存在同心排列的富含基质的针状或板状的聚集体。 Npt2中高草酸尿的诱导?/?除了CaP凝结体之外，小鼠还产生管内CaOx晶体沉积物（图3），尽管两种类型的晶体沉积在肾小管的不同部分 - CaP沉积在皮质肾小管中，而CaOx沉积在集合管中。