晶体|Randall斑与草酸钙结石形成：对免疫和炎症的作用( 四 ) 肾脏|plaque|免疫|炎症|CaOx|斑块

图3：动物模型中的磷酸钙沉积物。

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a |来自高草酸 Npt2-/- 小鼠的肾脏的光学显微镜图像（放大 40 倍）。肾小管内的磷酸钙 (CaP) 和草酸钙 (CaOx) 晶体沉积在肾单位的不同部分。 CaOx 存在于管腔内（双箭头）和细胞内（单箭头）。 b | Npt2 - / - 小鼠肾小管中CaP沉积物的透射电子显微镜外观。由球晶状结晶沉积物聚集生长形成的大块沉积物使肾小管闭塞。 c | CaP 沉积在 Umod-/- 小鼠的管状上皮基底膜 (BM) 中。
包括肾脏在内的各种器官的异位矿化在弹性假黄瘤 (PXE) 患者中很常见， PXE 是一种主要影响皮肤、眼睛和心血管系统的遗传疾病。 PXE 是由 ATP 结合盒亚科 C 成员 6 (ABCC6) 基因突变引起的，该基因主要在肝脏中表达，在一定程度上在肾小管上皮中表达。婴儿期全身动脉钙化是另一种单基因矿化障碍，由外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶 1 (ENPP1) 基因突变引起。 ABCC6 和 ENPP1 的蛋白质产物是焦磷酸盐的重要来源，焦磷酸盐是众所周知的矿化抑制剂。一项研究报告称，在 113 名 PXE 患者中，约 40% 有 CaOx 肾结石病史，尽管尿钙排泄、pH、草酸盐和磷酸盐基本正常。 Abcc6?? 和 Enpp1?/? 敲除小鼠出现肾钙质沉着症，主要影响肾髓质，同时涉及肾小管和血管；肾钙质沉着症的严重程度随着年龄的增长而增加。 Abcc6-/- 小鼠体内的矿床含有羟基磷灰石、碳酸磷灰石和一些无定形的 CaP ，以及有机基质。大多数沉积物位于 Henle 环和直小血管的基底膜下，并且在结构上与 Randall 斑块中所见的相似。在 Abcc6-/- 小鼠的眼睛中也检测到钙化胶原纤维，其超微结构与 Randall 结石形成者斑块中所见的钙化胶原蛋白相似。 Abcc6-/- 小鼠的尿钙排泄量与野生型对照组相似，而磷酸盐排泄量略微但显着降低（P < 0.03），焦磷酸盐排泄量显着降低（P < 0.01）53 。 Abcc6-/- 小鼠的肾脏钙化，表现为间质沉积增加和有限但增加的管内堵塞，当小鼠喂食富含维生素 D 和无机磷酸盐以及低镁的饮食时会加速。相同的饮食对对照野生型小鼠的矿物质沉积没有显着影响。在 Abcc6-/- 小鼠肾脏的矿物质沉积物中检测到矿化调节剂骨桥蛋白和胎球蛋白 A ，这表明焦磷酸盐缺陷可导致异位矿化。
因此，与常规饮食相比， Abcc6-/- 小鼠中膳食焦磷酸盐的增加显着降低了软组织钙化。与正常饮食或注射盐水的对照组相比，每天给 6 个月大的 Abcc6-/- 小鼠注射焦磷酸盐 5 个月可显着减少肾脏钙化。多药耐药相关蛋白 6（由 ABCC6 编码）缺乏与血清基质 Gla 蛋白 (MGP) 水平低和 γ-羧化减少有关。 MGP 是各种骨形态发生蛋白 (BMP) 的抑制剂，最佳抑制作用取决于 γ-羧化谷氨酸残基。因此，与对照组相比， Abcc6-/- 小鼠的肝脏和肾脏中的 BMP 信号传导增加。总的来说， Randall 斑块中骨桥蛋白和胎球蛋白 A 的表达，以及在 Abcc6-/- 小鼠中观察到的增强的 BMP 信号传导和胶原纤维矿化，都表明存在活跃的成骨过程。根据这一假设，间质 CaP 晶体沉积物也存在于矿化抑制剂（如尿调节素和/或骨桥蛋白）表达减少或缺失的小鼠中58、59、60、61（图 3）。这些小鼠的自发性肾钙化随着年龄的增长而逐渐增加——85% 的 15 个月或更大的 Umod-/- 小鼠表现出肾内 CaP 结晶。年轻的 Umod-/- 小鼠同时具有管内和间质晶体，而间质晶体在老年小鼠中占主导地位。尽管这些小鼠的尿液中含有过饱和磷灰石62 ，但晶体沉积物主要由羟基磷灰石组成。类似于在 Npt2a-/- 小鼠中发现的沉积物和特发性结石形成者的间质斑块，这些沉积物由同心排列的富含基质的晶体组成。缺乏骨桥蛋白的高草酸小鼠（Spp1-/- 小鼠）比野生型高草酸小鼠更容易在肾脏中结晶，这表明骨桥蛋白保护肾脏免受 CaOx结晶侵袭。大约 10% 的 Spp1-/- 小鼠在肾乳头间质中产生磷灰石沉积物。未检测到尿钙、草酸盐或磷增加。在高草酸尿症的条件下， Umod-/- Spp1-/- 双敲除小鼠比单敲除小鼠更容易自发形成间质 CaP 晶体并产生更大的管内 CaOx 晶体。总之，动物研究表明，单独的高钙尿症或高草酸尿症只会产生管内晶体。其他因素，如缺乏结晶抑制剂（例如，焦磷酸盐、骨桥蛋白或尿调节素）似乎是诱导间质晶体沉积所必需的（表 1）。