团队|当红几十年，今朝“明星药”被钓出“老底”( 二 ) 老底|圣彩|在研究|明星|蛋白质

通过这种方法，研究团队从细胞中“钓”出了2000多种可能和二甲双胍结合的蛋白，又从中筛选出了317种存在于溶酶体上的蛋白进行进一步验证。通过逐一验证二甲双胍和这些蛋白的相互作用，研究人员再次将范围缩小到113种与二甲双胍发生特异性结合的蛋白质。随后，研究团队通过基因沉默依次抑制这113个蛋白的表达，最终发现一个与众不同的蛋白——PEN2的表达被抑制时，二甲双胍无法激活AMPK 。这一结果说明， PEN2能够介导二甲双胍对AMPK的激活，即PEN2就是二甲双胍启动溶酶体通路、激活AMPK的关键靶点。
随后，研究者们进一步在动物体内实验中证实了PEN2的身份。他们将小鼠、秀丽隐杆线虫的PEN2敲除后发现，二甲双胍无法再激活AMPK ，而且二甲双胍诱导的降低葡萄糖水平、肝脏脂肪含量的效果也都消失了。
所有实验结果都说明， PEN2在二甲双胍的作用机制中是个不可或缺的信号分子。对此，研究者们还特意强调，这条通路不依赖于AMP ，不会使细胞内AMP水平发生扰动，这或许可以解释为什么二甲双胍在发挥其治疗作用的同时还不会因降低了能量水平，对细胞造成伤害，从而引发明显的副作用。
或将为更多疾病治疗带来福祉
学术界普遍认为，基于二甲双胍作用机制，未来或许能开发出更加安全的新型替代药物。例如，目前二甲双胍只能作用于肝脏、肠道等少数几个组织，其功效仍有局限性。如果人们想使用二甲双胍，在减少脂肪的同时保留健硕的肌肉，而不是一起减少，就要尤其慎重。而在找到二甲双胍分子靶点后，则极有可能设计出专一性靶向脂肪组织的二甲双胍靶点药物，这无疑为当下日益严重的营养过剩等各种代谢性疾病的治疗带来福祉。
此外， PEN2在肿瘤的形成、衰老和痴呆的发生等过程中的作用也被逐步揭示。有研究发现，不少阿尔兹海默症患者PEN2基因存在突变。因此，二甲双胍靶向PEN2 ，可能会对预防和治疗老年性痴呆产生作用。
复旦大学附属中山医院内分泌代谢科主任李小英评价， “林圣彩团队的这一发现首次从分子角度勾画出了二甲双胍行使功能的路线图，对提高药物靶点的安全性和有效性都至关重要，为糖尿病的治疗，乃至抗肿瘤、抗衰老药物的研发和应用提供了崭新的思路。 ”
研究团队表示，目前，解析类似于二甲双胍这样的小分子和蛋白质的相互作用，仍是一个很前沿，或者说很不成熟的领域。以他们此次发现二甲双胍的靶点的经历来看，能与二甲双胍结合的水溶性蛋白分子，就像水溶液中的各种盐离子一样数不胜数，而要从这这些海量的水溶性蛋白分子中“钓”出PEN2犹如大海捞针。对于这种情况，目前并没有更好的筛选手段，唯一的方法只能是不厌其烦地逐一筛选。此外， PEN2靶点能否完全解释二甲双胍产生的不同作用，是否还存在其他靶点，未来还需要投入更多研究。
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