免疫|JITC：华中科技大学团队找到增强免疫治疗的新方法！肿瘤|团队|细胞|me|研究人员|疗

在肺癌临床治疗中，免疫检查点疗法为患者带去了一定的希望，但是其总体响应率还是有待提高。为了提升疗效，研究人员将放疗与免疫检查点疗法进行联合。理论上来说，这两种疗法能协同增效，加强抗肿瘤免疫[1] 。
但是在实际应用中，放疗与免疫检查点疗法的联合效果却不尽如人意。究其原因，奸诈狡猾的肿瘤细胞“野蛮生长” ，而免疫细胞也总是难以浸润肿瘤中，或多处于耗竭状态，无法对肿瘤细胞进行杀伤。因此，如何增多肿瘤微环境中的免疫细胞，提高它们的杀伤力，是许多科研人员努力的方向。
研究人员把目光投向了表观遗传疗法。从驱动原发性肿瘤生长和侵袭，到调节肿瘤微环境内的免疫反应，表观遗传学机制调节着癌症生物学的多个方面。已经有研究表明，表观遗传药物可促进免疫细胞浸润或是逆转T细胞耗竭，有效改善肿瘤微环境[2-3] 。表观遗传疗法与免疫检查点疗法结合，也被视为一种有潜力的治疗方案。
既然表观遗传疗法能改善肿瘤微环境，那能不能将其作为一个好助手，为免疫检查点疗法和放疗再加把劲呢？
答案是肯定的。近期，华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心徐双兵和伍钢团队的一项研究表明，在肺癌治疗中，抑制赖氨酸特异性去甲基化酶4C（KDM4C）可促进CXCL10基因转录，增强CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫。抑制KDM4C与放疗和免疫检查点疗法结合，可在肺癌治疗中产生协同疗效。该研究发表在《癌症免疫治疗杂志》上[4] 。

文章图片

在此之前，该团队发现，KDM4C是肺癌放射敏感性的调节因子，抑制KDM4C可在体外和体内逆转肺癌对放疗的抗性[5] 。既然KDM4C能调节肺癌细胞对放疗的抗性，那么其在抗肿瘤免疫反应中是否也起到了一定的作用，这些作用又是如何发生的呢？
研究人员首先从小鼠肺癌LLC模型开始探索。无论是在基因层面敲低KDM4C ，还是对荷瘤小鼠给予KDM4C特异性抑制剂SD70 ，都能显著减小肿瘤体积，延缓肿瘤生长。
抑制KDM4C ，延缓LLC肿瘤生长
众所周知， CD8+T细胞是抗肿瘤免疫中的“主力军” ，肿瘤体积减小，意味着肿瘤细胞被免疫细胞所清除，所以研究人员也观察了肿瘤微环境中CD8+T细胞的变化情况。流式细胞术分析发现，抑制KDM4C使肿瘤浸润免疫细胞增多了近50% 。而在体外实验中，抑制KDM4C也促进了CD8+T细胞的增殖，迁移能力也有所增强。
当然了，肿瘤浸润免疫细胞光有数量可不行，杀伤能力也得跟上。无论是体内还是体外试验，抑制KDM4C后，肿瘤浸润免疫细胞的杀伤能力和增殖能力都有所改善。不仅如此，肿瘤浸润CD8+T细胞上的耗竭分子表达降低，这就意味着， CD8+T细胞的耗竭被减缓了，有更多的具有杀伤能力的CD8+T细胞投入到抗肿瘤的战役中。

文章图片

抑制KDM4C后， LLC肿瘤中免疫细胞杀伤力增强，耗竭状态的免疫细胞减少
那么， KDM4C又是通过什么分子机制控制CD8+T细胞的呢？
研究人员使用RNA测序和生物信息学分析发现，抑制肿瘤中的KDM4C后，包含CXCL10在内的六种趋化因子基因表达上调。 2019年， Chen等人也发现， CXCR3/CXCL10介导的T细胞募集，促进了放化疗结合抗PD-1抗体治疗的抗肿瘤效果[6] 。
基于此，研究人员推测， CXCL10可能是KDM4C的关键下游候选分子。 ChIP-PCR实验结果表明，使用KDM4C抑制剂SD70处理后的肿瘤细胞，其中的H3K36me3蛋白在CXCL10基因的启动子区域富集。 H3K36me3代表着组蛋白H3上第36位赖氨酸被三重甲基化，通常与基因转录的激活有关。抑制KDM4C ，实现了肿瘤中的表观遗传重编程， H3K36me3不会被去甲基化为H3K36me2 ， H3K36me3能大量富集在CXCL10基因的启动子区域，促进了CXCL10基因表达的上调。