特征|《细胞》子刊：预测免疫疗效的标志物轮到你了，浆细胞！标志物|基因|研究|患者|疗效

肺癌目前仍是癌症中致死人数最多的“头号杀手” ，不过近年来免疫治疗的出现，显著改善了驱动基因阴性NSCLC患者的治疗效果，尤其是达到缓解的患者有望实现长期生存[1] 。
在标志性的临床研究中， PD-1抑制剂单药治疗PD-L1高表达患者的客观缓解率能够达到40% ，这部分患者大多是能够持久获益的幸运者[2] 。然而这也同时意味着，大部分NSCLC患者对单药免疫治疗并不会产生应答，而且哪些特征能够提示患者会对治疗有应答，目前也并没有被研究透[3] 。
近日，由美国基因泰克（Genentech）公司Romain Banchereau和David S. Shames两位科学家领衔的研究团队在《癌细胞》（ Cancer Cell ）发表重要研究成果，他们发现肿瘤内浆细胞可以作为NSCLC免疫治疗的预后分子标志物[4] 。

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研究团队分析来自两个大规模随机临床试验的891例NSCLC患者转录组数据，发现肿瘤内基线B细胞特征基因表达更多的患者，经PD-L1抑制剂单药治疗后总生存期（OS）显著延长，死亡风险下降超过30% 。而且，这种关联性与CD8+T细胞无关，也不会出现在接受化疗的患者人群中。
一直以来，寻找免疫治疗预后分子标志物都是癌症免疫治疗领域的研究热点。在这之前，有研究阐述了肿瘤浸润CD8+T细胞在多种癌症类型中与免疫治疗效果的关系[5] 。
最近还有多项研究发现，在黑色素瘤、软组织肉瘤以及肾细胞癌的免疫治疗中， B细胞特征基因高表达的患者有更好的预后。但是关于B细胞是否是NSCLC的免疫治疗预后分子标志物的问题，仍然没有定论[6,7,8] 。
因此，研究团队分析了POPLAR、OAK两项免疫二线单药治疗临床研究的891例NSCLC患者治疗前肿瘤样本转录组（bulk-seq）数据，深入探究了上述问题，两项研究均使用阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）进行免疫单药治疗，对照组均为多西他赛化疗。
研究者首先将患者按照治疗方案分为两组，同时又将同一种治疗方案的患者按照生存期分为两组——小于6个月和大于12个月，分析了每种方案内两组患者的差异表达基因。
在免疫治疗组中一共有817个差异表达基因，在长生存期组中过表达的基因富集于B细胞和浆细胞生物学通路中，而与效应T细胞相关的基因差异并不显著。上述基因表达改变在化疗组中均不显著，表明这些B细胞和浆细胞相关基因的预后预测能力只存在于免疫治疗中。

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B细胞和浆细胞特征基因的高表达与预后更好有关，并且这种关系只存在于NSCLC免疫治疗中

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在单细胞数据发现了三类CD79A+B细胞亚型，并且肿瘤组织中B细胞数量比癌旁组织多
尽管研究人员找到了三种B细胞亚型的特征基因，但为了确保这些基因是这三种B细胞亚型的特异基因，他们将这些基因在B细胞中的表达量与它们在其他免疫细胞以及基质、上皮、肿瘤细胞中的表达量作了对比，最终只选择特异性最高的基因。
为了证明在单细胞数据中找到的三种B细胞的特异性基因也可以在bulk-seq中准确的代表B细胞，研究人员做了进一步的验证。他们首先分析了三种B细胞类型的特征基因在bulk-seq（他们自己的数据）的共表达模块，发现这些基因有着不错的共表达特性（同一个样本中，三种基因同时表达或不表达），初步表明这些基因能在bulk-seq代表三种B细胞，并且有着较好的一致性。