试验|《细胞》子刊：烟酰胺核苷或有神经保护作用！首个一期临床试验显示，口服其可改变帕金森病患者的脑代谢，减少炎性细胞因子，改善临床症状( 二 ) Tzoulis|保护|患者|神经|临床|a

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通过MDS-UPDRS评估患者服用NR或安慰剂后的临床得分
接着， Tzoulis团队利用氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描技术（FDG-PET）检测口服NR是否影响患者的脑代谢水平。检测结果显示，帕金森病患者脑中与NR相关的代谢模式（NRRP）在尾状核和壳核两侧明显减少，并延伸到邻近的苍白球和丘脑。
口服NR后， NRRP评分明显上调，并且NRRP的变化与PET记录的UPDRS运动评分显著相关（r =0.59, p = 0.026）。NRRP增加最多的NR受试者，他们的运动评分改善是最大的。

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FDG-PET检测口服NR对患者脑代谢的影响
同时，研究人员对受试者脑脊液、骨骼肌和外周血单核细胞进行了代谢组学分析，脑脊液和肌肉组织中均检测出了大量烟酰胺代谢相关物质的显著变化，如NAD+、NADH、烟酰胺单核苷酸（NMN）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAAD）、甲基烟酰胺（Me-Nam）、n -甲基-2-吡啶酮-5-羧酰胺（Me-2-PY）等。外周血单核细胞中的代谢变化虽不广泛，但也发现了NAAD和Me-Nam的增加。
此外，为了调查NR治疗对基因表达的影响， Tzoulis团队又进一步对所有受试者的肌肉组织和外周血单核细胞进行了RNA-seq分析来评估NR组与安慰剂组之间的差异。
在肌肉组织中，口服NR后58个基因表达显著上调，包括与氧化损伤相关的转录因子KLF2 ，与NADD降解相关的基因PARP15 ，以及与线粒体翻译和呼吸复合体组装相关的基因FARS2、TMEM242等。基因集富集分析显示， NR诱导上调的生物过程主要包括蛋白酶体功能、RNA转运和稳定性。
在外周血单核细胞中，共有13个基因与补充NR显著相关，包括参与溶酶体生物发生和运输的基因BLOC1S2 。功能富集分析显示多种生物过程显著上调，如核糖体，蛋白酶体，溶酶体和线粒体（氧化磷酸化）途径。
考虑到线粒体功能障碍和炎症与帕金森病的病理学非常相关， Tzoulis团队试图确定患者血清和脑脊液中相关生物标志物的变化。研究人员评估了与线粒体功能障碍相关的基因FGF21和GDF15 ，以及35种炎性细胞因子的水平。检测结果显示，血清中GDF15水平显著下降，几种常见的炎症细胞因子（如MIP-1β、IL-7）在血清和脑脊液中均减少。
以上， Tzoulis团队的研究结果表明每天口服NR可以提高脑内NAD的水平，改变脑代谢，降低脑脊液及血清中的炎性因子水平，是一种有效的神经保护疗法。

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不过，考虑到本试验的样本量相对较小，受试者观察时间短， MDS-UPDRS评分个体间差异大，因此，观察到的脑NAD水平升高带来的临床改善趋势应谨慎解释，只有II期试验才能提供决定性的临床证据。

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参考文献：
[1] Brakedal, B., Do¨ lle, C., Riemer, F., Ma,Y., ...and Tzoulis, C. (2022). The NADPARK study: A randomized phase I trial of nicotinamide riboside supplementation in Parkinson’s disease. Cell Metabolism. 34, 396–407.
[2] Gooch, C.L., Pracht, E., and Borenstein, A.R. (2017). The burden of neurological disease in the United States: a summary report and call to action. Ann. Neurol. 81, 479–484.