Pecot|JCI：一名肺癌患者竟然出现四种耐药机制，KRAS真是难对付。。。( 二 ) 团队|样本|基因|获得性|患者

9个Hallmark癌基因集中有2个下调的细胞周期基因集（G2/M检查点和E2F靶点，与肿瘤细胞增殖失调相一致），其他7组为上调的基因集，包括Hedgehog、Notch和Wnt/β-catenin信号通路的激活，以及 EMT和肿瘤血管生成相关信号的激活。此外，研究人员还发现，服药后肿瘤代谢途径也发生改变，如脂肪酸代谢显著增强。
接着Pecot团队对样本的全外显子测序数据进行了分析，发现治疗后的肿瘤样本，相较于治疗前的肿瘤样本有更少肿瘤单核苷酸变异（SNV），且KRAS G12C突变在大多数治疗后样本中的等位基因频率降低，提示存在获得性Sotorasib耐药。不过，他们未发现可导致MAPK信号重新激活的新突变，也没有在治疗后的样本中发现新的KRAS突变。

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A.治疗后的肿瘤样本相较于治疗前的肿瘤样本有更少肿瘤SNV;
B.KRAS G12C突变在大多数治疗后样本中的等位基因突变频率降低
与SNV分析结果一样， Pecot团队发现服药后的样本具有较少的拷贝数变异（CNV），有15个癌症相关基因在至少3个肿瘤样本显示出拷贝数增加，然而均出现在服药前的样本中，这表明这些癌症相关基因与KRAS G12C拷贝数丢失无关，不太可能是导致发生获得性耐药的原因。
最后， Pecot团队评估了肿瘤样本中的免疫基因组学特征，以了解Sotorasib治疗前后肿瘤微环境的差异。他们发现，在治疗后的样本中，与T细胞和B细胞功能激活相关的多种免疫基因信号显著下调。
从肿瘤全外显子测序数据预测的新抗原显示，与治疗后的样本相比，治疗前的新抗原负荷更高，这与SNV数据结果相一致。这些结果都显示免疫逃逸可能是Sotorasib获得性耐药的一个关键特征。

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预测的新抗原计数在样本之间分布
总的来说，这个研究初步探索了KRAS G12C抑制剂获得性耐药的分子特征及潜在机制，发现耐药肿瘤中KRAS G12C突变等位基因频率降低以及MAPK通路重新激活，然而KRAS或其下游并未有新的突变产生，这需要近一步的研究其内在原因。
此外， EMT和血管生成相关信号的激活、代谢重编程以及肿瘤微环境的变化均不同程度参与获得性耐药的产生，其中机制可能非常复杂，这也是研究人员需要去攻克的难题。
参考文献
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【Pecot|JCI：一名肺癌患者竟然出现四种耐药机制，KRAS真是难对付。。。】5.Tsai YS, Woodcock MG, Azam SH, Thorne LB, Kanchi KL, Parker JS, Vincent BG, Pecot CV: Rapid idiosyncratic mechanisms of clinical resistance to KRAS G12C inhibition. J Clin Invest 2022, 132(4).