团队|首个口服PD-L1小分子抑制剂研究数据发布( 二 ) 效果|药物|利珠|研究|患者|肿瘤

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INCB086550显著抑制肿瘤发生发展
为了进一步了解INCB086550在活体中对PD-L1的抑制效果，及其在肿瘤微环境中的分布， Rios-Doria团队利用荷瘤小鼠进行体内药物动力学及药效学研究。结果发现， 24小时内单次15 mg/kg的INCB086550给药后， MDA-MB-231荷瘤小鼠的肿瘤细胞上PD-L1水平下降幅度为26% 。随着给药剂量和给药次数的增加，对PD-L1的抑制效果也逐步提高，当24小时内两次200 mg/kg的INCB086550给药后，PD-L1水平下降幅度更是高达91% 。
除此之外，在这个模型中， Rios-Doria团队还发现单次150 mg/kg的INCB086550给药30分钟后，对细胞表面PD-L1的抑制效果就已超过50% ， 24小时后对PD-L1的抑制效果增加到78% 。并且随着给药时间的延长，肿瘤内的INCB086550的药物浓度逐步提高，而血清中药物浓度则逐步降低。
令人欣喜的是， Rios-Doria团队在PD-L1阴性的肿瘤（HT-29 ，人结肠癌细胞系）内也检测到INCB086550的存在，暗示其浸润并不依赖与PD-L1结合。此外，他们还发现INCB086550在肿瘤组织中的浓度显著高于外周血，说明其具备较好的肿瘤渗透及滞留能力。相较于单克隆抗体，这也是INCB086550治疗吸引人的关键之处。

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为了了解INCB086550的抗肿瘤效果， Rios-Doria团队将人源PD-L1蛋白表达在小鼠结肠癌细胞系MC38上，并对C57BL/6小鼠进行荷瘤实验。结果显示，荷瘤小鼠经过每天两次的2 mg/kg、20 mg/kg和200 mg/kg的INCB086550给药后，第16天，其肿瘤体积分别下降32%、66%和69% 。值得注意的是， 5 mg/kg的阿替利珠单抗治疗对肿瘤的抑制效果为73% ，与INCB086550治疗效果相差无几。同时，INCB086550治疗后肿瘤微环境中CD8+T细胞的浸润水平显著增加。
除此之外，他们还给NSG重度联合免疫缺陷小鼠注射人CD34阳性的造血干细胞，并进行乳腺癌（MDA-MB-231）荷瘤实验，构建人源化小鼠肿瘤模型。与前面结果一致，荷瘤小鼠经过每天两次的20 mg/kg、60 mg/kg和200 mg/kg的INCB086550给药后，第21天，其肿瘤体积分别下降55%、54%和61% ，达到了与阿替利珠单抗相似的抗肿瘤效果，而这一作用依赖健全的免疫系统。
【团队|首个口服PD-L1小分子抑制剂研究数据发布】RNA-seq结果也显示 INCB086550治疗后MDA-MB-231肿瘤组织中IFN-γ、PD-1、LAG3和Granzyme B等基因的表达水平显著提高，暗示T细胞处于活化状态。重要的是，该小分子处理并没有造成可见的副作用。
以上的临床前数据说明， INCB086550通过结合PD-L1蛋白，导致其二聚化，并进一步内化至细胞核内。正因为细胞表面PD-L1水平显著降低， INCB086550处理能够阻断免疫抑制性信号，激活机体免疫系统，增强免疫细胞效应功能及肿瘤局部的浸润能力，从而发挥肿瘤免疫监视功能，控制肿瘤发生发展。
为了了解INCB086550的临床效果， Rios-Doria团队开展了1期临床研究。目前这个临床研究还正在进行中。

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INCB086550在1期临床实验中展现较强的肿瘤抑制作用
从1期临床研究的早期数据来看， INCB086550治疗能够显著抑制单核细胞上PD-L1的水平，并呈现剂量依赖的特性。同时，INCB086550治疗能够促进患者血清中CXCL9升高1.8倍， CXCL10升高1.4倍， IFN-γ升高3.8倍。
以上结果说明在INCB086550治疗后，免疫系统处于活化状态。 Olink?蛋白质组学检测结果显示，血清中其它IFN-γ相关的细胞因子和免疫调控蛋白，包括Granzyme B和Granzyme H等因子的水平也有所增加。令人兴奋的是，一位54岁的女性患者在接受治疗后肿瘤病灶显著缩小。