陈根：想要抗衰老，衰老细胞是关键( 二 ) _健康小知识

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靶向衰老细胞
基于衰老细胞对于推动人体衰老的关键作用，靶向衰老细胞的策略也由此诞生。目前，衰老细胞裂解（senolysis）、基于免疫的衰老细胞清除、以及SASP（衰老相关分泌表型）的中和是三大主流的靶向策略。
首先，衰老细胞裂解是最先在体内临床前试验中彰显出潜力的抗衰老疗法。这种策略能在衰老细胞中激活细胞凋亡，导致这些细胞死亡。比如， navitoclax和ABT-737能抑制性地结合BCL-2、BCL-X、以及BCL-W ，从而抑制它们的“抗细胞凋亡”功能，使得衰老细胞可以启动凋亡。
目前，某些衰老细胞裂解剂已经进入临床试验。比如， 2019年9月18日，科学家们在EBioMedicine上发表了抗衰老1期临床试验数据。这个试验招募11位糖尿病肾病患者，使用3天达沙替尼、槲皮素组合。结果显示：11天后这些患者脂肪、皮肤中表达p16INK4A-和p21CIP1-的衰老细胞有所下降，与衰老相关细胞因子如IL-1α,IL-6,MMPs-9和?12水平也有所下降。这是Senolytic药物首次在临床试验中显示短期治疗可以有较持续清除衰老细胞功能。
其次，从基于免疫的衰老细胞清除来看，免疫功能的下降也可能引起正常的衰老。同时，由于免疫系统随着衰老，其能力会逐渐下滑，使得衰老细胞往往能逃脱免疫系统的识别。基于此，研究人员认为，如果能重塑免疫系统对衰老细胞的监控，就有望消灭这些细胞。
《NatureReviews|DrugDiscovery》上的综述中，研究人员指出，在一个小鼠的肝细胞癌模型中，表达p53会引起细胞衰老。伴随而来的则是中性粒细胞、自然杀伤细胞、以及巨噬细胞的强力回应。这些自然杀伤细胞也能介导衰老细胞的清除，限制慢性肝损伤带来的纤维化。
但同样是在干细胞里，过表达NRAS-H12V会引起“致癌基因诱导的细胞衰老” ，这些衰老细胞能被先天免疫系统和适应性免疫系统联合清除。也就是说，在不同的模型中，免疫系统对衰老细胞有不同的清除机制。
最后，从SASP（衰老相关分泌表型）抑制的策略来看，衰老细胞会分泌促炎因子、免疫抑制剂、蛋白质消化酶等对邻近健康细胞有负面影响的物质，顾名思义， SASP抑制剂可以对这一过程进行抑制。 SASP抑制剂则旨在干扰衰老细胞所分泌出的诸多促炎性细胞因子、趋化因子、以及生长因子。这一策略又可以细化成三个部分：抑制衰老细胞中与SASP相关的信号级联通路、干扰SASP的分泌、或是抑制单独分泌因子的成分。
目前， SASP抑制剂主要包括各种抗氧化剂、灵芝、Wnt/β-catenin抑制剂、Klotho、ICG-001和JAK抑制剂。不过，虽然SASP抑制剂对健康有好处，但在应用前应慎重考虑。比如，适当摄入抗氧化剂可能有利于健康，而过量摄入外源性抗氧化剂可能会抑制内源性抗氧化酶的合成。
并且，与许多疗法一样，抗衰老疗法也有其自身的条件与局限。研究还需要建立更好的体外与体内模型，寻找到最有可能从中受益的衰老相关疾病，发现潜在与疾病治疗相关的生物标志物，筛选到合适的患者群体并确保这些疗法有足够的安全性和特异性，而不会出现脱靶效应。

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抗衰老，没那么容易
当然，虽然人们目前正在进行一场更广泛的抗衰老运动，声势与日俱增，但一个客观的事实是，想要依靠服用药物来延缓衰老还与我们有一段不小的距离。
一方面，如果要将抗衰老药用作真正的抗衰老疗法，则需要通过人体试验。除了在已经罹患疾病的人身上使用这些药物，还需要在自然衰老的健康人群中进行严格的测试。目前正在研究的解决办法是利用衰老过程的分子代理或“生物标记” 。这些是细微的变化，比如脱氧核糖核酸（DNA）中增加了某些化学因子，这些变化发生在更短的时间内，被认为预示着更广泛的衰老图景。