肿瘤|《自然》：首次发现CD4+T细胞可以抑制癌细胞周期，直接发挥抗肿瘤作用( 二 ) 团队|细胞|周期|荷瘤|Nabel|三特

三特异性抗体在人源化小鼠模型中展现治疗效果
到这里Nabel团队注意到一个有趣的现象，仅有CD4+T存在的情况下，肿瘤的生长完全被抑制了！
为了进一步探究背后的原因， Nabel团队将CD4+T细胞与HER2+肿瘤细胞共培养24小时。结果显示，在有三特异性抗体存在的情况下，CD4+T细胞十分有效地抑制了肿瘤细胞的分裂，使肿瘤细胞的细胞周期停滞在G1/S期。而 CD8+T细胞则不具备抑制细胞周期的能力。
这些数据表明CD4+T细胞可以通过使肿瘤细胞的细胞周期停滞的方式抑制肿瘤生长。同时也说明，三特异性抗体可以通过不同但是互补的机制，刺激CD4+T和CD8+T细胞抑制肿瘤生长。

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【肿瘤|《自然》：首次发现CD4+T细胞可以抑制癌细胞周期，直接发挥抗肿瘤作用】在有三特异性抗体的情况下， CD4+T细胞使肿瘤细胞的细胞周期停滞在G1/S期
那三特异性抗体为什么能使肿瘤细胞的细胞周期会陷入停滞呢？
Nabel团队对和T细胞共孵育24小时的肿瘤细胞进行了RNA测序。数据分析结果显示，在三特异性抗体存在的情况下，与CD4+T细胞共孵育的肿瘤细胞中，与细胞周期和细胞分裂有关的基因表达显著下调，而促炎反应——TNF-α和IFN-γ途径——的基因显著上调。这与CD4+T细胞抑制肿瘤细胞分裂的现象一致。
既然使用抗体刺激CD4+T细胞会促使其分泌大量IFN-γ和TNF-α ，那么到底是那种细胞因子介导了对肿瘤细胞分裂的抑制呢？通过体外阻断实验， Nabel团队发现，当使用抗体中和TNF-α后， CD4+T细胞抑制肿瘤细胞生长的能力就被极大地削弱了（但是CD8+T细胞则不会被削弱）。这说明CD4+T细胞是通过分泌TNF-α来抑制肿瘤细胞的细胞周期。

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CD4+T细胞通过分泌TNF-α抑制肿瘤细胞生长
总的来说，这项研究不仅构建了一种能够诱导T细胞攻击HER2低表达肿瘤细胞的三特异性抗体，还首次发现CD4+T细胞可以通过直接抑制肿瘤细胞的细胞周期发挥抗肿瘤作用，这是一种先前没有认识到的抗肿瘤免疫机制。
同时也提示后续的研究应该对CD4+T细胞的作用加以关注，这将有助于我们开发出同时提高CD4+T和CD8+T细胞抗肿瘤活性的药物，达到更好的治疗效果。

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参考文献：
3. Sharma P, Allison JP. The future of immune checkpoint therapy. Science. 2015;348(6230):56-61. doi:10.1126/science.aaa8172