索拉非尼|JNCI：哈佛团队发现PD-1抑制剂可促进肿瘤血管正常化，开辟肝癌治疗新思路( 二 ) 团队|淋巴细胞|哈佛|研究人员

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序贯性疗法抑制了小鼠HCC肿瘤生长
无论是免疫检查点抑制剂，还是抗血管生成药物，都影响着肿瘤微环境中的免疫细胞，继而影响了治疗的效果。研究人员也在荷瘤小鼠中重复了序贯性联合治疗，并收取了小鼠的肿瘤组织，评估其中CD8+和CD4+T淋巴细胞的变化情况。结果表明，使用序贯性治疗后，相较于 PD-1抑制剂治疗组，瘤内浸润的CD8+T淋巴细胞显著增多，而瘤内浸润的CD4+T淋巴细胞则没有显著变化。

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序贯性联合疗法增加了CD8+T淋巴细胞的浸润
肿瘤微环境中，除了免疫细胞，还存在着错综复杂的血管系统，这些肿瘤血管区别于正常血管，结构不完整且功能异常。而已经有研究证实，免疫检查点抑制剂与抗VEGFR2型抗血管生成药物联合，促进了HCC的肿瘤血管正常化，有利于控制肿瘤[6] 。因此，研究人员也关注了这种序贯性治疗对HCC瘤内血管的影响。
研究人员评估了肿瘤样本中的CD31+微血管密度（CD31为内皮细胞的标志物），以及这些肿瘤微血管的周细胞覆盖情况。一般情况下，使用索拉非尼治疗可以有效抑制肿瘤内的血管新生。而令人惊讶的是，先使用 PD-1抑制剂，再使用索拉非尼治疗，这种序贯性疗法并没有降低瘤内微血管的密度，反而诱导了更多的血管生成，值得一提的是，这些新生的肿瘤血管的周细胞覆盖率也更高，意味着这些血管的结构趋于正常化。

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序贯性治疗使肿瘤血管结构得到改善
到这里，研究人员确认了瘤内微环境的改善——T淋巴细胞增多（尤其是CD8+T淋巴细胞），和肿瘤血管结构正常化。那么，PD-1抑制剂和索拉非尼联合使用带来的疗效，是不是CD8+T细胞介导的呢？研究人员又继续开始了探索。
还是熟悉的配方，先给予HCC荷瘤小鼠先导性的 PD-1抑制剂治疗，再给予索拉非尼治疗，不同的是，有一组荷瘤小鼠在给予索拉非尼的同时，也接受了去除CD8+T淋巴细胞的抗体。可以看出，相较于对照组，序贯性疗法（PS组）有效改善了荷瘤小鼠的生存情况，若去除CD8+T淋巴细胞（PDS组），这种获益便消失了。但有意思的是， CD8+T淋巴的减少时，肿瘤生长的速度仍被延缓。

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去除CD8+T淋巴细胞，影响了序贯性治疗后荷瘤小鼠存活率
2017年， Tian等人证实，在乳腺癌肿瘤模型中，有效的抗肿瘤免疫与肿瘤血管正常化相互影响，这一调节主要是通过CD4+T淋巴细胞实现的[7] 。而Zheng等人则认为，使用免疫检查点抑制剂治疗乳腺癌，抗肿瘤免疫和肿瘤血管正常化之间的正反馈循环依赖于CD8+T淋巴细胞[8] 。那么，在HCC肿瘤模型中，到底是哪种亚群介导了抗肿瘤免疫和血管正常化呢？
当抗CD8抗体和索拉非尼同期使用时，瘤内的CD8+T淋巴细胞几乎全部消失，与此同时，相较于PS组， PDS组的瘤内CD4+T淋巴细胞也减少了。不仅如此，去除CD8+T淋巴细胞，序贯性治疗介导的微血管增加和周细胞覆盖率上升的现象都消失了。也就是说，CD8+T淋巴细胞才是这种序贯性疗法中起效的“主力军” ，影响了CD4+T细胞的变化，并介导了有效的抗肿瘤免疫和肿瘤血管正常化。