索拉非尼|JNCI：哈佛团队发现PD-1抑制剂可促进肿瘤血管正常化，开辟肝癌治疗新思路团队|淋巴细胞|哈佛|研究人员

近日，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据，报告显示，肝癌是我国发病率最高的五种癌症之一，其死亡率也位居前列。其中，肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要组织学亚型，占据原发性肝癌的75%-85%[1] ，怎样更好地治疗肝细胞癌，一直是研究人员努力的方向。
索拉非尼具有抗血管内皮生长因子受体（VEGFR1-3）活性，是一种多激酶抑制剂，可用于治疗无法手术切除或远处转移的肝细胞癌，也是用于晚期HCC患者的首个全身性治疗药物。然而，作为抗血管生成的靶向药物，一个不可忽视的问题就是耐药。
近日，来自哈佛大学麻省总医院的Dan G Duda团队在《国家癌症研究所杂志》（JNCI）发表了重要研究成果[2] ，为解决上述问题提供了一种可行的方案。
他们发现，先使用PD-1抑制剂治疗肝细胞癌，再给予抗血管生成药物索拉非尼继续治疗，可以增强肝细胞癌对索拉非尼的响应，促进肿瘤血管正常化，诱导有效的抗肿瘤免疫，这种序贯性联合疗法可以实现对肿瘤生长的有效控制，提高小鼠存活率。
这为改善免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物的效果开辟了新的思路，为临床治疗肝细胞癌（HCC）提供了一种可转化的策略。

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免疫检查点抑制剂面世多年来，使得不少肿瘤患者从中获益，但是其治疗肝细胞癌的效果却不尽如人意。但是，将抗血管生成药物贝伐珠单抗和免疫检查点抑制剂PD-L1抑制剂联合使用，竟取得了不俗的治疗效果[3] 。基于此，研究人员将多激酶抑制剂与免疫检查点抑制剂联合治疗，期望在合理的给药顺序下，克服耐药，取得协同治疗的效果。
接下来我们就一起看看这项研究是如何开展的。
研究人员首先进行了一项回顾性分析， 25名有肝硬化症状并罹患肝细胞癌（HCC）的患者在接受了至少一剂PD-1抑制剂治疗后，又接受了索拉非尼的治疗。其中17例患者（68%）接受了纳武利尤单抗治疗， 3例患者（12%）接受了帕博利珠单抗治疗，另外5例使用了其他的抗PD-1抗体。
让人惊奇的是，这些HCC患者对索拉非尼的总体反应率为12% ，中位总生存期为12.1个月。而在欧洲和亚太地区晚期HCC患者中进行的临床实验显示，病患对索拉非尼的响应率仅为2%-3% ，两项研究中的中位总生存期分别为6.5个月和10.7个月[4-5] 。对比之下，该序贯性治疗方案显示出了一定的优越性。

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【索拉非尼|JNCI：哈佛团队发现PD-1抑制剂可促进肿瘤血管正常化，开辟肝癌治疗新思路】PD-1抑制剂联合索拉非尼序贯性治疗，改善患者生存情况
于是，研究人员在动物模型中验证这种序贯性疗法中 PD-1抑制剂的启动作用，探索序贯性联合疗法的作用机制。
为了证明 PD-1抑制剂可以增强患者对索拉非尼标准疗法（高剂量， 40 mg/kg）的响应，研究人员使用了一种对 PD-1抑制剂敏感的鼠源肝细胞癌细胞系（RIL-175），建立了小鼠原位肝癌模型。荷瘤小鼠在一周内接受了3次 PD-1抑制剂治疗后，继续接受了索拉非尼的治疗（40 mg/kg ，每日口服）。不出所料，序贯性联合疗法（PS组）抑制了小鼠肿瘤生长，并显著延长了小鼠的中位无进展生存期， 22%的小鼠出现了完全缓解的症状。