癌症|《自然·癌症》：发现了能重塑“癌王”肿瘤微环境的联合疗法亚型|充质|Saur|尼达尼布|癌细胞

胰腺导管腺癌（PDAC）是个疯狂的“杀手” ， PDAC患者的10年生存率约为1%[1] 。
近20年来，靶向治疗和免疫治疗不断取得进步，改写了很多癌症的治疗范式；遗憾的是，经典腺体亚型对目前的临床治疗方案有一定的响应[2,3] ，而基底样间充质亚型的PDAC对标准化疗和免疫治疗几乎没有反应。
综合以上研究成果不难发现，将能改善肿瘤微环境的疗法与免疫治疗联合使用，或许是治疗PDAC的有效方式。
近期，来自德国海德堡德国癌症研究中心和德国癌症协会转化癌症研究分部的Dieter Saur研究团队，在 Nature Cancer 杂志上发表了重要研究成果[8] 。
他们通过系统的高通量筛选发现，MEK抑制剂曲美替尼（trametinib）联合多激酶抑制剂尼达尼布（nintedanib），能够导致癌细胞周期停滞和癌细胞的死亡，还能促进细胞毒性和效应性T细胞的肿瘤内浸润。也就是说，二者联合不仅能杀死癌细胞，还能重编程肿瘤微环境。
更重要的是，曲美替尼+尼达尼布还能让难治的间质性PDAC对PD-L1抑制剂敏感。总的来说，这个研究为难治性间质性PDAC开辟了新的治疗途径。

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众所周知，超过90%的PDAC患者的KRAS发生激活突变。虽然靶向KRAS突变的药物已经用于其他癌症的治疗，但是到目前为止，这些药物还不能有效治疗KRAS突变的PDAC 。看来突破口可能得从KRAS促癌通路的下游找。
在致癌性KRAS的下游， RAF-MEK-ERK途径在肿瘤的发生中起着核心作用。 MEK抑制剂（MEKi）在RAS突变的黑色素瘤和肺癌中已经展现了较好的抗癌效果，遗憾的是，在PDAC患者中， MEKi却失败了。
Saur团队前期研究发现，致癌性KRAS基因的突变和不断扩增，推动了PDAC的早期发生和转移。同时，他们还发现具有高度侵袭性的间充质PDAC的KRAS突变体表达水平最高[9] 。
得知KRAS突变体水平对PDAC表型有强烈的影响后， Saur团队有了新灵感。他们想要开发一种既能够阻止KRAS驱动的肿瘤细胞内在信号转导，又能重编程TME的联合疗法，以提高间充质PDAC治疗效果。

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为了实现上述目标，Saur团队首先系统地探索了抑制典型的KRAS–RAF–MEK–ERK通路与PDAC治疗获益之间的关系。
他们使用MEKi（曲美替尼）处理了一组原代患者来源的PDAC细胞和常规人类PDAC（hPDAC）细胞系。出乎意料的是，经典腺体亚型hPDAC对曲美替尼高度敏感（图1b）。
由于临床标本中缺乏代表未分化程度最高、侵袭性最强、具有完整间充质形态的hPDAC细胞，研究人员拓展了筛选范围，他们从表达KrasG12D的小鼠胰腺癌中分离出原代PDAC细胞（mPDAC）并重复上述实验。经检测，相比经典腺体亚型的mPDAC ，间充质亚型的mPDAC细胞中的KrasG12D表达最高水平（图1c）。与hPDAC一样，主要是经典腺体亚型mPDAC细胞对曲美替尼敏感，而几乎所有间充质亚型PDAC都对曲美替尼有耐药性（图1d）。
随后， Saur团队通过体内外实验证明，使用MEKi或基因敲除手段完全持续性破坏经典KRAS下游信号，都不足以抑制间充质亚型PDAC肿瘤增长。

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图1：a、G1–G2或G3–G4肿瘤分级的手术切除患者的生存率曲线。 b、hPDAC 细胞系中 10 nM 曲美替尼的细胞活力百分比。 c、经典和间充质PDAC中等位基因特异性KrasG12DmRNA的表达。 d、mPDAC细胞在10 nM曲美替尼的细胞存活率。