一项对119例复发髓母细胞瘤的研究揭示复发髓母细胞瘤的分子生物学特征( 二 )

4、各型肿瘤在复发时的遗传学特征
☆SHH婴幼儿亚型和SHH非婴幼儿亚型在复发时遗传学特征不同
SHH婴幼儿亚型和非婴幼儿亚型在复发时获得的遗传学改变在类型和频率上存在差异，非婴幼儿亚型在复发时染色体臂层面的改变多于婴幼儿亚型（59%,70/119vs32%,20/62 ， p＜0.001）。但是，与婴幼儿型相比，非婴幼儿型获得的肿瘤驱动基因突变明显较少（7%,5/72vs32%13/41 ， p=0.001）。 SHH通路相关基因突变在这两型中均较为常见，且在复发时得以保持（婴幼儿型6/6 ，非婴幼儿型6/8）。

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图1D-F：染色体臂CNV、焦点CNV以及肿瘤驱动基因突变在复发MB中获得和维持的情况
在SHH婴幼儿亚型中，关键驱动基因突变和CNVs的数量在复发时没有显著的增加，本研究中33%的复发肿瘤（4/12）存在15号染色体的获得，而对照初发队列未发现此改变（0/23）。在SHH非婴幼儿亚型中，复发时染色体臂层面CNVs显著增多（p=0.044）。与初发肿瘤相比，复发肿瘤染色体4p/4q获得和10p缺失明显增多。复发时焦点CNV和驱动基因突变的数量没有显著增加。但TP53突变除外（复发8/19vs初发6/59；p=0.004）。 TP53突变肿瘤染色体臂层面CNVs数量增加（突变型8.14vs野生型3.8）。未观察到MYCN扩增在复发肿瘤中的增加。
☆TP53突变在复发WNT型肿瘤中普遍存在
复发时WNT型肿瘤最常见的遗传学改变是6号染色体单体和CTNNB1突变（5/5 ， 100%），并得以保留。 4例肿瘤存在TP53突变，并从初发时得到保留。与对照的初发肿瘤相比， TP53突变的比例明显较高（对照组3/24）。
☆G3型肿瘤在复发时出现新的遗传事件较少
复发G3型肿瘤中新出现的驱动基因突变和焦点CNV较少，但与初发队列相比，染色体2q获得和15号染色体丢失的比例较高。
☆G4型肿瘤在复发时出现新的遗传事件较多
G4型肿瘤在复发时的遗传学特征与初发时的差异最大。复发时基因突变和CNV的数量明显增多（图4A）。在染色体臂水平，复发肿瘤17p和11p缺失的比例较高（20/25和10/25），主要是从初发时维持至复发。而复发时9p、10p、20p和20q的缺失也明显增多，主要是在复发时获得。复发G4型肿瘤出现焦点CNV事件很少，但CDK6和CDK14的共扩增明显增多，这一改变主要在复发时获得，并出现在21%（4/19）的肿瘤中。初发G4型肿瘤的驱动基因突变较少，但复发肿瘤中可发现数个高频突变，其中USH2A、DDX3X、CHD7、NEB、EPHA7、GTF3C1的比例明显高于初发队列。值得注意的是，致病性的USH2A突变最常见（图4F），在复发G4型肿瘤中的比例为17%（4/23），其中2例自初发时维持，另2例在复发时获得。而初发肿瘤中未发现该突变。

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图4A：初发和复发G4型肿瘤遗传学改变的数量对比
图4F：复发G4型肿瘤中USH2A基因的突变位点
【一项对119例复发髓母细胞瘤的研究揭示复发髓母细胞瘤的分子生物学特征】5、复发MB的信号传导通路存在异常
复发MB中存在某些关键信号通路的改变，包括染色质修饰、PI3K-Akt、细胞周期和DNA损伤修复（DDR）相关通路。研究者对具有完整基因突变和CNV数据的29例肿瘤的信号通路的改变进行研究。共55%（16/29）的复发MB存在DDR/细胞周期相关通路的改变，除TP53突变外（7/29），其他DDR通路相关基因的高频突变包括ATM和BRCA2突变。 DDR相关基因的改变在所有分型中均可见，但主要发生于SHH非婴幼儿亚型和G4型，主要由初发维持至复发。 55%（16/29）的复发MB存在与染色质修饰通路相关的异常事件，在所有分型中均常见，主要在复发时获得。但没有高频基因突变，主要由一系列低频事件引起。 PI3K-AKT通路的改变发生于28%的肿瘤（8/29），在所有分型中均可见，主要在复发时获得。 PTEN突变或CNV最常见（3/29 ， 10%）。