一项对119例复发髓母细胞瘤的研究揭示复发髓母细胞瘤的分子生物学特征( 三 )

6、特定的遗传学事件可预测复发MB的预后
肿瘤复发后的生存时间与分子分型相关，另外，在单因素分析中， TP53突变、MYCN扩增和3p缺失与较差的预后相关（图6）。 TP53突变是复发时最常见的不良预后事件（9/36,25%）。所有存在该突变的患者复发后生存时间小于2年。值得注意的是，在单因素分析中，肿瘤解剖部位，复发时接受的治疗（化疗，局部或全中枢放疗）与预后无关（补充表3）。多因素分析确定了TP53突变为不利的独立危险因素，而染色体9q缺失是有利的独立危险因素。与复发肿瘤预后相关的4个改变：TP53突变、MYCN扩增、3p缺失、9q缺失中，有40%是复发时获得的。

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图6：复发MB重要分子事件与预后的关系
讨论
了解髓母细胞瘤复发时遗传学特征的变化对指导治疗和改善预后至关重要。大多数复发肿瘤的分子分型和亚型与原发肿瘤一致。 Kumar等的研究报告了69例复发G3和G4型MB中有15例发生亚型改变，并与MYC扩增和染色体2p获得相关。但此类病例数量较少，因此这一现象的生物学特征和临床意义有待进一步研究。在分子分型保持一致的前提下，肿瘤驱动基因的突变以及CNV的出现和维持是复发髓母细胞瘤的主要遗传学特征。
本研究发现，复发髓母细胞瘤中约40%的遗传学事件是在复发时新获得的，而且在不同亚型之间有显著的差异。非婴幼儿SHH型肿瘤在复发时染色体臂水平的CNV明显增多，并与TP53突变相关。而G4型肿瘤在复发时出现的遗传学改变最多，包括CDK6/CDK14和USH2A突变，这提供了潜在的靶向治疗机会。 USH2A突变的发现可能提示G4型肿瘤复发的新机制，特别是考虑到该基因的异常在其他疾病（如视网膜色素变性和Usher综合征）的作用。另外，复发髓母细胞瘤中60%的遗传学事件在初发时即存在，包括WNT型和SHH型通路相关基因的突变（CTNNB1、PTCH1、SUFU、SMO等）。这些关键基因突变的维持提示它们在肿瘤发展的全程中发挥作用，因此一旦发现，可在整个病程中指导靶向药物的选择（如SMO抑制剂）。本研究中，大多数WNT型肿瘤（4/5）在复发时存在TP53突变，这与既往研究形成对比，即TP53突变在WNT型肿瘤中与预后无关，这一点需要进一步研究。
另外，复发髓母细胞瘤存在特定分子通路的改变，如DNA损伤修复、染色质修饰、PI3K-AKT信号通路。这为进一步研究与信号通路相关的治疗手段提供了机会。另外，复发后特定的遗传学事件，如TP53突变、MYCN扩增、3p缺失、9q缺失与预后相关。这提示在肿瘤复发时也有必要进行分子病理检测，以指导治疗。
文献来源：
StaceyRichardsonetal.Emergenceandmaintenanceofactionablegeneticdriversatmedulloblastomarelapse.Neuro-Oncology.2022,24(1),153-165.
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撰稿：赵赤
审校：张俊平返回搜狐，查看更多
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