靶向KRAS：肺癌疾病控制率96％，实现“不可实现”的梦想( 二 ) _健康小知识

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图：晶体结构学的研究证实， Adagrasib牢牢地与KRASG12C结合为一体，共价结合的位点，就是KRAS突变后出现的Cys12(PDB：6UT0) 。
你可能想问：有了Cys12这样一个锚点，能让Adagrasib的结合力增加多少呢？答案是1000倍以上！如果KRAS没有出现G12C突变，那么Adagrasib的抑制活性基本就忽略不计了。
动物试验中也发现，在26个有KRASG12C突变的肿瘤模型中， 17个都显示了明显的抗癌效果，使用Adagrasib治疗之后，这17种肿瘤都能缩小30%以上，有的肿瘤甚至缩小了90%以上(3) 。这说明，对于存在KRASG12C突变的癌细胞， Adagrasib都有着较普遍的抗癌活性。
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Adagrasib的临床效果
总体上，有3.5%的癌症患者携带KRASG12C突变。在不同的癌种，非小细胞肺癌（13.8%）、阑尾癌（3.3%）、结直肠癌中（3.2%）、小肠癌（3.1%）中出现得比较多(4) 。非小细胞肺癌和结直肠癌中是两种比较高发的癌症， Adagrasib的临床试验也主要是在这两种癌症患者中开展。
在临床1期和2期的临床试验中，总共51个非小细胞肺癌患者接受了Adagrasib治疗，客观缓解率达到45% ，另外有51%的患者病情稳定，疾病控制率达到了96% ，只有1个患者病情出现进展。在23个出现部分缓解的患者中， 19个患者保持着良好的治疗效果，病情没有反复。
参加临床试验的患者，都是晚期患者，而且之前已经接受过很多种治疗，有92%的患者使用过PD-1/PD-L1抗体。其中一个有脑转移的患者，之前已经接受过化疗、K药（PD-1抗体）、放疗等治疗，但病情还是恶化了。在接受Adagrasib治疗之后，病情出现部分缓解，肿瘤的大小缩小了67% 。

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图：1/2期临床试验中，患者肿瘤出现的最好变化。与治疗前肿瘤大小相比，肿瘤缩小超过30%为部分缓解（PR），变化不超过30%为病情稳定（SD）。
临床研究中还发现，如果患者同时还有STK11突变， Adagrasib治疗效果会更好。对于没有突变的STK11野生型患者，缓解率只有34% ，但是对于有STK11突变的患者，缓解率提高到了64% 。
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不是一个人在战斗：Adagrasib所面临的竞争
既然KRAS露出了破绽，提供了G12C这样一个锚点，众多的药企绝对不会袖手旁观，坐失一个难得的良机。在众多的KRASG12C抑制剂里， Adagrasib最大的竞争对手，是sotorasib(AMG510) 。这个来自Amgen的新药，因为临床进展迅速，在2021年5月已经获得了FDA的加速批准，用于二线治疗局部晚期或转移的非小细胞肺癌。当然，必须是有KRASG12C突变的患者才能使用。
支持sotorasib获批的数据，是来自CodeBreaK100临床研究，这是一个多中心、单臂的临床试验，通过对参加试验的124名患者进行的评估，表明sotorasib治疗的客观缓解率为36% ，缓解持续时间中位数为10个月。
如果直接比较客观缓解率，那么Adagrasib的数据看着更好一些（45%vs.36%）。当然，需要指出的是，直接比较来自不同试验所获得的数据，是不太可靠的，因为患者的情况可能大不一样。根据在2019年WCLC大会上公布的数据， sotorasib在早期的临床试验中， ORR曾经达到了48%！FDA批准的sotorasib剂量为960mg ，如果仅看使用这个治疗剂量的13名患者，当时有7名患者获得了部分缓解， ORR甚至达到了54%！
所以，对于Adagrasib来说，关键的是在进一步的临床试验中， ORR是否还能保住45%！
除了以上两款进展得比较快的抑制剂，目前其他企业也有在研先导化合物，有的进入了临床，也有的在1期临床试验中显示出安全性问题而终止(5) 。