靶向KRAS：肺癌疾病控制率96％，实现“不可实现”的梦想

在未实现之前，很多梦想都仿佛是不可实现的。
——曼德拉
阿基米德说：给我一个支点，我可以撬起整个地球！
科学家说：给我一个“空隙” ，我就能在癌症靶点分子上扎下一个“楔子” ，抑制住癌细胞的活性！
癌基因KRAS所编码的蛋白，也是癌症治疗的靶点。可惜的是， KRAS蛋白太光滑，根本找不到“空隙” ，一直难以设计出有效的药物！
NoZuoNoDie 。得意忘形的KRAS发生G12C突变之后，无意中提供了一个锚点，让不可能成为了可能。
今年2月15日，美国FDA接受了MiratiTherapeutics递交的KRAS靶向药adagrasib的上市申请。 KRAS靶向药是怎么设计出来的？到底能干什么？市场又有多大？希望这篇文章能讲清楚。
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KRAS：“无法靶向”的驱动基因突变
癌细胞里有很多基因突变，这些突变一般可以分成两类：一类突变是“驱动基因突变” ，另一类是“乘客基因突变” 。
顾名思义， “驱动基因突变”驱动了细胞的癌化，所以突变基因所编码的蛋白，也就成为癌症靶向治疗的靶点；而“乘客基因突变”只是搭了便车，碰巧发生在癌细胞中，这类突变对细胞癌化没有重要影响，也就不是治疗癌症的靶标。
这个不难理解，比如说“酒驾” ，查的就是司机，不是乘客。
KRAS是一个很重要的基因，在很多癌症里都有突变。有多普遍呢？大约15%的癌症患者身上都有KRAS突变(1) 。
KRAS突变就属于“驱动基因突变” ，本可以作为靶向治疗的目标，但长期以来，靶向KRAS突变都是“不可实现的的梦想” 。
为什么会这样？
一般设计小分子抑制剂药物的时候，都要在靶点分子的结构里找到一个“空隙” ，设计出来的药物分子就像是一个“楔子” ，插入这个“空隙”后，能够稳定地结合在靶点分子上，并导致靶点分子的结构变形，影响其功能。可以这么说，药物设计就是一个“见缝插针”的活。
但是KRAS这个靶点是个不一样的烟火：表面太“光滑”了！找不到“空隙” ，不管是针还是牙签，都插不进去。
所以，在很长时间里，设计新药的科学家简直都是KRAS的嘲笑对象，仿佛在说：“就喜欢你看不惯我却又干不掉我的样子！”
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KRASG12C：突变让“不可能”成为可能
有人喜欢凡尔赛，有人喜欢得瑟。
KRAS也喜欢得瑟。 KRAS的得瑟，就是产生各种突变。但是，言多必失，得瑟太多了，总会露出马脚！
在KRAS常见的突变中， G12C突变比较特殊：在第12号氨基酸的位置，原来的甘氨酸（Gly）变成了Cys ，这是一个半胱氨酸残基。在药物设计中，有一种不可逆抑制剂，可以与靶点分子上半胱氨酸上的巯基(-SH)形成共价键，让抑制剂紧紧地吸附在靶点分子上。

文章图片
图：半胱氨酸
而KRAS产生的这样一个G12C突变，等于是突然给药物分子变出一个锚点！本来不好针对KRAS设计药物的，现在就有机会了！
对KRAS来说，这就是“不作死，就不会死”!
KRAS要保持致癌的活性，就需要能量分子GTP 。 KRAS不停地消耗GTP ，癌细胞就不停地生长。有了G12C ，就可以设计一个不可逆的抑制剂作为“楔子” ，插到KRAS里，让它卡顿在一种失活的状态，无法再继续消耗GTP 。
这听上去有道理，但是真正可行吗？
我们可以来了解一下一个靶向KRASG12C的抑制剂：Adagrasib(MRTX849) 。
无图无真相， Adagrasib与KRASG12C共价结合的晶体结构图，已经被拍照了(2) 。