靶向KRAS：肺癌疾病控制率96％，实现“不可实现”的梦想( 三 )

表：目前的KRASG12C抑制剂
这些都是小分子抑制剂，它们也面临着其他类型药物的竞争，比如siRNA,mRNA疫苗，下游分子（如SHP2）抑制剂等等。
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联合用药，效果更好
为了将ORR进一步提高， Adagrasib也在探索联合治疗的临床方案，比如与afatinib（EGFR抑制剂）， TNO155b(SHP2抑制剂),palbociclib（CDK4/6抑制剂）等进行联合治疗。
在对结直肠的治疗中， Adagrasib联合治疗的效果看着很不错。对于晚期结直肠癌，在2011年，美国FDA就已经批准了EGFR单克隆抗体Cetuximab ，与化疗联用，作为一线治疗方案，但患者如果有KRAS突变，则不能使用Cetuximab 。
这是因为在激活癌细胞活性的信号传导通路上， EGFR在上游， KRAS在下游，如果下游的KRAS突变导致信号通路的激活，即便控制住了上游的EGFR ，还是不能掐断信号，在这种情况下Cetuximab的效果就不行。对于这样的患者，目前的一线标准治疗为化疗。
在此前的临床试验中，对于有KRASG12C的晚期结直肠患者，在接受Adagrasib单药治疗后， ORR为22% ，这比在非小细胞肺癌中的数字要低。
但是，在去年召开的ESMO2021大会上，公布了Adagrasib联合Cetuximab二线治疗晚期结直肠的临床数据：ORR达到43% ， SD（疾病稳定率）为57% ，整体上疾病控制率为100% 。
这些患者本来无法使用Cetuximab进行治疗，但是现在Adagrasib与Cetuximab联用之后，显示出了协同效应，治疗效果大大提高了！
当然，目前的试验规模比较小，总共只有28个患者，目前Adagrasib+Cetuximab联合治疗与化疗头对头的3期临床试验正在准备之中，将作为关键性临床试验，验证Adagrasib在结直肠癌中的治疗效果。

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图：Adagrasib+Cetuximab在晚期结直肠癌中的二线治疗效果（图片来自ESMO2021 ， AbstractLBA6）
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Adagrasib的市场有多大？
KRASG12C突变不仅仅局限于非小细胞肺癌和结直肠癌。今年1月21日， MiratiTherapeutics公司宣布， adagrasib在胰腺导管腺癌和其他胃肠道（GI）癌症中进行的临床试验也获得不错的结果，携带KRASG12C突变的患者（二线后）在
接受adagrasib治疗后，患者的客观缓解率（ORR）为41% ，疾病控制率（DCR）达到了100% 。
在去年年初的时候， EvaluatePharma曾经做过预测：预计到2026年， adagrasib的年销售额将达到17.4亿美元。同时， sotorasib的销售额会达到15.1亿美元。
EvaluatePharma认为， ORR数据较好的adagrasib ，可以获得较高的年销售额。但是，在几个月之后， sotorasib迅速获得FDA批准，有了先发优势，可以尽快向销售峰值挺进，而adagrasib则失去了先机，目前FDA才接受了新药上市申请，如果一切顺利，最快2022年底前才有可能获得批准。
PharmaIntelligence也对sotorasib的销售额进行过预测。根据预计，到2029年时， sotorasib的全球年销售额将达到28亿美元。做出这样的预测，是居于sotorasib上市后每月的价格为19000美元，每年价格上涨3% ，每个患者治疗时间为11个月，并且在2029年， sotorasib的市场占有率达到70% ，美国之外的销售额可以达到美国市场的92% 。
PharmaIntelligence做出这份预测的时间是2019年7月， sotorasib上市的预测时间为2023年。很显然， sotorasib如今已经提前两年上市，销售峰值也许可以提前到来，但是，因为面临着竞争，到底是否能达到70%的市场占有率？这还是一个未知数。
使用类似的模型，假设adagrasib与sotorasib价格可比，在非小细胞肺癌适应症的市场占有率能达到30% ，那么在2028年，美国销售额可达7.5亿美元，全球销售额可达15亿美元。