经验分享：人多能干细胞在帕金森综合症治疗与研究中的作用( 二 ) _健康小知识

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图1基于hPSC技术进行疾病模型建立的示意图
一、hPSC在帕金森综合症治疗研究中的进展
1980年，奥尔森等人将肾上腺髓质细胞植入PD患者的纹状体内。结果阐明，富含儿茶酚胺的细胞植入物对患有严重帕金森综合症的患者具有短暂的有益效应。此后，研究者将富含多巴胺能神经祖细胞的胚胎腹侧中脑组织移植到帕金森综合症患者的壳核中。患者的行为障碍不仅得以显著改善，患者脑内产生大量的外源性多巴胺神经元并存活24余年。然而，胚胎腹侧中脑组织经移植后，虽可以在体内产生新的多巴胺能神经元，并且该神经元可与宿主内的神经环路整合，但也仅有3%-5%的外源性神经元存活，远不足脑内所需量。此外，人胚胎腹侧中脑组织的获取受伦理限制，无法大量运用。这些因素都极大的限制了胚胎组织移植治疗的发展。组织移植治疗结果虽良莠不齐，但细胞替代治疗法的可行性有目共睹。因此，如何获得足量且有效的外源性多巴胺神经元成为研究者们关注的焦点之一。
一般而言，多能干细胞具有多向分化潜能，并不适宜直接移植。并且，神经干细胞倾向于分化为星形胶质细胞以及中间神经元，无法在脑内产生足量的多巴胺能神经元。因此，移植多巴胺能前体细胞更具有可行性和安全性。 2006年， Roy等首次将hESC来源的多巴胺能神经前体细胞移植入小鼠脑内。经检测，鼠脑内存在大量具有黑质表型的外源性多巴胺能神经元，小鼠行为也得以改善。然而，于鼠脑内，可观测到大量具有致瘤潜质的处于有丝分裂期的神经上皮细胞。之后， Kirkeby、Kirkes等将hPSC诱导方案进行优化，他们在分化过程中添加了SMAD信号双重抑制剂以及高浓度的SonicHedgehog ，以促进多巴胺能前体细胞的产生。所得细胞经移植后，鼠脑内未有畸胎瘤产生。此后， hESC诱导所得的多巴胺能前体细胞移植治疗在非人类灵长动物模型中也展现了优异的结果，极大的推动了干细胞移植治疗帕金森综合症的临床试验。然而，移植治疗实验中，模型动物需较长时间地被给与免疫抑制剂，如SRL、FTY720、FK506等。
免疫抑制剂虽可以降低患者的免疫排斥反应，但长期使用，会出现肾功能损伤、中性粒细胞减少等不良反应。要在临床试验中使用基于多能干细胞的疗法，不仅需要克服宿主对外源性细胞的排斥反应，还需减弱甚至避免免疫抑制剂的副作用。科学家认为， hiPSC源自患者体细胞，具有与患者相同的遗传背景。因此在应用理论上， hiPSC可以显著减少甚至消除免疫反应的产生。将iPSC诱导分化为神经元，为之后hiPSC来源的多巴胺能前体细胞移植实验提供了基础。 2013年， Morizane将自体移植与异体移植进行对比，研究结果表明自体移植会减少约50%的排斥反应，或将解决免疫排斥问题。 2017年，来自日本京王大学的Kikuchi将人源性多能干细胞诱导产生的多巴胺能前体细胞移植入帕金森综合症灵长类动物模型的纹状体中，并利用MRI以及正电子发射断层扫描技术（PET）检测移植细胞的存活、扩增、整合以及宿主的免疫反应。研究表明，人源性多巴胺能前体细胞移植治疗对模型动物的组织学以及行为学均有改善作用。
至此， hPSC衍生的多巴胺能前体细胞移植试验均已进入临床试验期。 2017年5月，我国科学家周琪领先于全球，进行了hESC源的多巴胺能前体细胞移植治疗帕金森综合症的临床试验。此外，于2018年， Barker等首次进行hiPSC源的多巴胺能前体细胞移植治疗帕金森综合症的人体实验。 2020年5月， Schweitzer及其同事完成了全球首例帕金森综合症人自体诱导的中脑多巴胺能神经元前体细胞移植实验，实现了帕金森综合症人运动功能完全恢复的案例。充分证明了神经前体细胞移植，是重构受损的脑环路以及治疗神经退行性疾病的重要途径，也是继药物治疗和手术治疗之后的第三大医学干预模式。