JITC：厦大夏宁邵团队开发出搭载PD-1抑制剂的溶瘤病毒！( 二 )

YST-OVH和OVH对多种人类癌细胞和正常细胞的杀伤作用相似，且对肿瘤细胞的杀伤作用与病毒的感染剂量呈正比
在体内实验中，研究人员在人肝癌细胞系（Hep3B）和人肺癌细胞系（A549）皮下移植小鼠（在这些小鼠中， YST-OVH产生的hPD-1scFv并不起作用）中评估YST-OVH的作用。结果显示， YST-OVH和OVH对肿瘤的抑制效果也类似。
在人肿瘤细胞皮下移植小鼠中， YST-OVH和OVH对肿瘤的抑制效果类似
为了评估YST-OVH中hPD-1scFv的作用，研究人员构建了表达人源PD-1的肝癌小鼠模型，并用其评估YST-OVH的治疗作用（肿瘤移植4天后开始，小鼠接受四次静脉注射病毒治疗）。结果显示，接受YST-OVH治疗的小鼠肿瘤（基本消失）显著小于OVH治疗组，生存期也更长，所有接受YST-OVH治疗的小鼠在86天的观察期内均存活下来，且肿瘤没有复发。
这表明YST-OVH中的hPD-1scFv起到效果。

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【JITC：厦大夏宁邵团队开发出搭载PD-1抑制剂的溶瘤病毒！】接受YST-OVH治疗的小鼠肿瘤（基本消失）显著小于OVH治疗组，生存期也更长
对YST-OVH治疗的小鼠肿瘤组织进行质谱流式细胞术（CyTOF）检测发现，肿瘤组织中CD8+T细胞的浸润及活性均增加， CD8+T细胞耗竭减少。这与YST-OVH设计的初衷相一致。
此外，研究人员发现， YST-OVH治疗后的肿瘤组织中耗竭的CD8+T细胞上高表达CTLA-4和TIM-3这两个免疫抑制分子。同时， YST-OVH治疗对CTLA-4+Treg细胞（免疫抑制作用）比例无显著影响。这些结果提示， YST-OVH与适当的免疫检查点阻断治疗联合（如抗CTLA-4或抗TIM-3治疗），可逆转T细胞耗竭和阻断激活的Treg细胞，起到促进抗肿瘤免疫应答的效果。

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YST-OVH治疗后的肿瘤组织中不同T细胞变化
结果也不出所料， YST-OVH和抗CTLA-4的联合治疗比两者单用的效果要更好。对小鼠肿瘤组织的RNA-seq测序结果显示，几种免疫相关信号通路，如获得性免疫反应、T细胞激活、淋巴细胞激活等，在联合治疗的肿瘤中显著富集。

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YST-OVH和抗CTLA-4的联合治疗比两者单用的效果要更好
最后，研究人员还在非人灵长类动物（恒河猴）中检测了YST-OVH疗法的神经毒性和安全性。最终的结果表明， YST-OVH对恒河猴无明显神经毒性，且耐受性良好。
总的来说，本研究构建了首个抗人源PD-1单链可变片段的溶瘤单纯疱疹病毒载体，且临床前研究显示，相比于单纯溶瘤病毒治疗， YST-OVH对肿瘤的抑制效果更好，且在非人灵长类动物中的良好安全性，使得该疗法具有十分强的临床转化潜力，期待该疗法的1期临床试验结果。

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参考文献
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